響應(yīng)面優(yōu)化食品添加劑中間體2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯合成工藝

牛蘭嵐,李海迪,劉華清,尹衛(wèi)平

(河南科技大學(xué)化工與制藥學(xué)院,河南 洛陽 471003)

響應(yīng)面優(yōu)化食品添加劑中間體2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯合成工藝

牛蘭嵐,李海迪,劉華清,尹衛(wèi)平*

(河南科技大學(xué)化工與制藥學(xué)院,河南 洛陽 471003)

以甲基丙二酸二乙酯和2-溴丁烷為原料、乙醇鈉為催化劑，經(jīng)烷基化反應(yīng)合成了食品增香劑中間體2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯。對影響產(chǎn)率的原料物質(zhì)的量比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和催化劑等單因素水平考察的基礎(chǔ)上，應(yīng)用響應(yīng)面分析法進行了工藝優(yōu)化。通過氣相色譜和核磁波譜數(shù)據(jù)分析確證了2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的結(jié)構(gòu)。其工藝簡單、操作簡便、原料易得、反應(yīng)條件較溫和、產(chǎn)品易于分離且成本低。反應(yīng)最終產(chǎn)率平均值為（70.6±0.11）%，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯；合成工藝優(yōu)化；烷基化反應(yīng)；響應(yīng)面法分析

烴基化的甲基丙二酸二乙酯和相關(guān)合成化合物是重要的有機合成中間體，被廣泛應(yīng)用于食品增香添加劑、香料和醫(yī)藥，具有重要的商業(yè)開發(fā)價值[1-2]。多年來關(guān)于甲基丙二酸二乙酯的烷基化反應(yīng)報道，傳統(tǒng)的方法是以鹵代烷和相應(yīng)的醇為原料，強堿醇鈉條件下完成[3-4]。由于該反應(yīng)通常是在無水條件下進行，對反應(yīng)條件要求較為苛刻。近年來有丙二酸二乙酯烷基化改進方法的相關(guān)研究進展[5]，但該路線起始原料選擇相應(yīng)的烴基化丙二酸二乙酯是關(guān)鍵，因為側(cè)鏈烴基的碳數(shù)過多會造成反應(yīng)中間體碳負離子的生成過慢，導(dǎo)致反應(yīng)副產(chǎn)物較多。有研究[6-10]報道用相轉(zhuǎn)移催化法進行此類反應(yīng)，也有采用微波輻射法的合成[11-14]，尤其采用碳酸鉀同時添加相轉(zhuǎn)移催化劑，文獻[13]報道合成芐基丙二酸二乙酯業(yè)已取得較好的結(jié)果；但這些方法仍存在著所用溶劑和設(shè)備昂貴、溶劑回收困難的缺點。因此如何有效降低生產(chǎn)成本，提高反應(yīng)收率，減少環(huán)境污染，進一步優(yōu)化甲基丙二酸二乙酯烷基化的合成工藝并實現(xiàn)該中間體規(guī)模化生產(chǎn)，研究出切實可行的工業(yè)化、規(guī)模化生產(chǎn)工藝具有重要意義。

基于上述合成路線的問題，本研究設(shè)計了以甲基丙二酸二乙酯為合成子的合成路線。即以甲基丙二酸二乙酯和2-溴丁烷為原料，通過烷基化反應(yīng)一步合成2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯。同時對影響產(chǎn)率的原料物質(zhì)的量比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和催化劑等單因素水平考察的基礎(chǔ)上，應(yīng)用響應(yīng)面分析法[15-16]進行了工藝優(yōu)化，使該合成具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯為食品增香劑卡拉花醛合成的中間體，至今我國仍然主要依靠進口獲得。我國食品香料新型涼味劑的需求量逐年增大，國際競爭更凸顯我國食品和香料工業(yè)可提供的涼味劑品種很少，從我國的食品工業(yè)對新型涼味劑合成和調(diào)配的應(yīng)用上，應(yīng)盡快趕上國際水平。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

甲基丙二酸二乙酯（分析純） 上海諾泰化工有限公司；2-溴丁烷（分析純） 宜興市馳源化工有限公司；正丁基丙二酸二乙酯（標準品133-08-4） Sigma-Aldrich上海貿(mào)易有限公司；其他試劑均為分析純或色譜純。

1.2 儀器與設(shè)備

HP-5890氣相色譜儀 美國安捷倫公司；FA-2004電子天平 梅特勒-托利多儀器上海有限公司；1 μL微量進樣器 無錫市東升玻璃儀器廠；ARX400核磁共振儀瑞士Bruker公司；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 上海市亞榮生化儀器廠；循環(huán)水式多用真空泵 鞏義市英峪儀器廠。

1.3 方法

1.3.1 合成路線

1.3.2 合成反應(yīng)

絕對無水乙醇的制備:20 mL無水乙醇中攪拌條件下加入約1.2 g（0.05 mol）鎂條，加熱回流，當溶液開始沸騰時加入1～2 小粒碘，繼續(xù)回流攪拌。當鎂條全部溶解時加入150 mL乙醇，回流1 h，蒸出絕對乙醇即可。加入干燥過的分子篩，密封保存?zhèn)溆谩?/p>

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的合成：稱取2.7 g (0.117 mol)金屬鈉(除去氧化膜,切成小塊)緩慢加入到100 mL絕對無水乙醇的三口燒瓶中,待鈉反應(yīng)完后油浴升溫至65 ℃,用恒壓滴液漏斗將10.5 g(0.06 mol)甲基丙二酸二乙酯緩慢滴加至燒瓶中,滴加完畢后再攪拌0.5 h,之后再緩慢滴加18 g(0.131 mol)的2-溴丁烷,滴加完畢后攪拌反應(yīng)3.5 h。(反應(yīng)過程中用氣相色譜和薄層層析檢測追蹤反應(yīng)進程)。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)混合物冷卻,轉(zhuǎn)移至單口燒瓶并蒸除溶劑乙醇(溶劑可回收)；加飽和食鹽水稀釋溶解轉(zhuǎn)移至分液漏斗,分層,在有機相中加入稀鹽酸至中性,然后再用飽和食鹽水洗滌,分出有機相加入無水硫酸鈉干燥。減壓條件(2.1 kPa)濃縮除去溶劑(溶劑回收濃縮可循環(huán)投料),收集125～127 ℃餾分,得到12.9 g(0.056 mol)無色液體,即為2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯,收率約71.6%。

1.3.3 色譜分析條件

色譜柱型號：AC10/053151；氫火焰離子化檢測器；進樣量：0.2 μL；進樣口溫度：250 ℃；柱溫：150 ℃；檢測器溫度：250 ℃；色譜工作站：N3000。

1.3.4 合成工藝優(yōu)化

1.3.4.1 單因素試驗

以單因素試驗考察原料物質(zhì)的量比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和催化劑等對產(chǎn)率的影響。產(chǎn)率按照以下公式計算:

1.3.4.2 響應(yīng)面試驗設(shè)計

在單因素試驗的基礎(chǔ)上，確定Box-Behnken設(shè)計的自變量[17-18]，以產(chǎn)率為響應(yīng)值，通過響應(yīng)面分析，對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯合成工藝條件進行優(yōu)化。

2 結(jié)果與分析

2.1 產(chǎn)品純度分析

產(chǎn)品2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的氣相色譜分析以正丁基丙二酸二乙酯為標準品,按照峰面積歸一化法計算,氣相色譜檢測純度為99.5%。

2.2 化合物結(jié)構(gòu)表征

經(jīng)核磁共振氫譜和碳譜分析以及對照參考文獻,對合成化合物2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯(圖1)進行了結(jié)構(gòu)表征如下：

C12H22O4,1HNMR(MeOD,400 Hz)δ： 4.18 (4H,dd,—OCH2,J=7.1,2.0 Hz)、2.13(1H, m,H-1’)、1.48(1H,m,H-2α’)、1.40(3H,s,5’-CH3)、1.03(1H,m,H-2α’)、1.21(6H,t,—OCH2CH3×2,J=7.1 Hz)、0.93(3H,3’,J =7.3 Hz)、0.88(3H,4’,J=7.3Hz)。13CNMR(DEPT) (CDCl3,100 Hz)δ：174.9(C-1)、174.1(C-3)、61.8(—OCH2)、61.6(—OCH2)、58.7(C-2)、39.1(C-1’)、25.3(C-2’)、15.8(C-5’)、14.3 (—OCH2CH3)、14.1(—OCH2CH3)、14.0(C-4’)、12.6(C-3’)。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)與文獻[19]報道數(shù)據(jù)一致,但該化合物碳譜數(shù)據(jù)未見文獻報道。本研究報道了2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯碳譜數(shù)據(jù),并完善了該化合物的波譜數(shù)據(jù)的歸屬和表征。

2.3 單因素試驗結(jié)果

2.3.1 反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

控制反應(yīng)時間4 h、原料物質(zhì)的量比（n（甲基丙二酸二乙酯）:n（鈉）:n（2-溴丁烷））1∶2∶3，考察在0、25、50、75 ℃條件下，反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖2所示。

由圖2可以看出，溫度對烷基化反應(yīng)影響很大。由于反應(yīng)中，2-溴丁烷發(fā)生取代反應(yīng)首先生成了仲碳烴基正離子，與甲基丙二酸二乙酯生成的碳負離子發(fā)生SN2取代反應(yīng)。基于反應(yīng)機理的探討，這里發(fā)生C—Br鍵的斷裂，生成仲碳烴基正離子中間體是容易的，然而基于取代反應(yīng)和消除反應(yīng)的競爭趨向，升高溫度對消除反應(yīng)和取代反應(yīng)都有利，但因消除反應(yīng)中，需要同時拉長C—Br和C—H兩個鍵，所需活化能比取代反應(yīng)高，因而提高溫度更有利于消除反應(yīng)。所以圖2反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響可以解釋為:起初隨溫度的升高產(chǎn)率明顯增加，至50 ℃為適宜的反應(yīng)溫度；此時的收率約為70%。隨著溫度的繼續(xù)升高，消除副產(chǎn)物的生成抑制或影響取代反應(yīng)的發(fā)生，升溫至50 ℃以上產(chǎn)率明顯下降。

2.3.2 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）∶n（2-溴丁烷）= 1∶2∶3、反應(yīng)溫度50 ℃條件下考察反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖3所示。

由圖3可以看出，隨著反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)率逐漸增加，在4 h處達到最大，再延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率有所下降。顯然隨著反應(yīng)時間的延長，達4 h后可能金屬鈉的消耗影響了反應(yīng)速率。

2.3.3 甲基丙二酸二乙酯與鈉物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響

當反應(yīng)溫度50 ℃、反應(yīng)時間4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）=1∶3時，考察甲基丙二酸二乙酯與鈉物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖4所示。

由圖4可以看出，隨著鈉物質(zhì)的量增大，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率逐漸增大，當n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）=1∶3時，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率達到最大，繼續(xù)增大鈉的投入量，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率有所下降。根據(jù)該反應(yīng)的碳負離子的反應(yīng)機理，說明過量的鈉易形成的甲基丙二酸二乙酯的烯醇化氧負離子，影響了碳負離子活性中間體的生成而影響了反應(yīng)速率。

2.3.4 甲基丙二酸二乙酯與2-溴丁烷物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響

當反應(yīng)溫度50 ℃、反應(yīng)時間4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）=1∶3時，考察甲基丙二酸二乙酯與2-溴丁烷物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖5所示。

由圖5可以看出，隨著2-溴丁烷物質(zhì)的量增大，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率逐漸增大，當n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）=1∶2時，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率達到最大，繼續(xù)增大2-溴丁烷的投入量，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率平緩降低至明顯下降。根據(jù)該反應(yīng)的負碳離子的機理，說明當2-溴丁烷與底物發(fā)生親核取代反應(yīng)時，鹵代烴由于正極化的碳正離子的生成適當過量有利于反應(yīng)的進行。由于親核取代反應(yīng)的不可逆，更多的2-溴丁烷可能在體系的堿性條件下產(chǎn)生消除反應(yīng)的副產(chǎn)物。

2.4 響應(yīng)面試驗結(jié)果

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯反應(yīng)最佳條件的確定，通過單因素試驗，選擇反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、甲基丙二酸二乙酯與2-溴丁烷和甲基丙二酸二乙酯與鈉的物質(zhì)的量比4 個因素，應(yīng)用Design-Expert 7.0軟件，設(shè)計四因素三水平（共計29 個試驗）的響應(yīng)面試驗，根據(jù)響應(yīng)面試驗結(jié)果，確定2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯最佳反應(yīng)條件。

以反應(yīng)溫度（A）、反應(yīng)時間（B）、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）（C）、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）（D）為自變量，以2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率為響應(yīng)值（Y），進行響應(yīng)面試驗分析。試驗方案和結(jié)果見表1。

采用Design-Expert 7.0軟件對表2中數(shù)據(jù)進行多項式擬合回歸，建立多元二次響應(yīng)面回歸方程如下:Y =67.8+13.71A-1.45B-1.93C+0.94D-1.48AB-4.08AC-0.17AD-0.12BD+0.68CD-24.43A2-3.31B2-2.46C2-1.67D2。

由表2可知，P＜0.01表明回歸模型極顯著；復(fù)相關(guān)系數(shù)R2= 0.996，說明該模型擬合程度良好，試驗誤差小，因此，可以用此模型來分析和預(yù)測2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯反應(yīng)條件工藝的優(yōu)化。反應(yīng)溫度（A）、反應(yīng)時間（B）和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）（C）的P值小于0.01，表明其對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率的影響極顯著；n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）（D）的P值小于0.05，表明其對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率的影響差異顯著。且影響2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率的各因素按影響大小排序依次為反應(yīng)溫度、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）、反應(yīng)時間、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）。二次項A2、B2、C2和D2影響極顯著，交互項中AB項對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率的影響顯著，AC項對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率的影響極顯著，其他不顯著，表明各項對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率的不是簡單線性關(guān)系。各交互因素響應(yīng)面如圖6所示。

由圖6可直觀反映各因素對響應(yīng)值的影響。通過對比可知，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和原料物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響較為顯著，表現(xiàn)為與這些因素相關(guān)的各圖曲面較陡。出現(xiàn)極值的范圍是反應(yīng)溫度60～70 ℃、反應(yīng)時間3～4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）1∶1～1∶2，n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）在1∶2～1∶3之間。等高線的形狀可以反映因素間交互效應(yīng)的強弱，橢圓形表示兩因素間交互作用顯著，而圓形則與之相反。由圖6可以看出，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）、反應(yīng)溫度和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）之間的交互作用顯著。

通過回歸方程獲取的該反應(yīng)的最佳條件為反應(yīng)溫度63.8 ℃、反應(yīng)時間3.41 h、n（甲基丙二酸二乙酯）:n（鈉）∶n（2-溴丁烷）=1∶2.01∶2.23，在此條件下2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率可達71.07%。考慮到實際操作的可行性，將反應(yīng)條件在以上理論值基礎(chǔ)上修正為:反應(yīng)溫度65 ℃、反應(yīng)時間3.5 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）∶n（2-溴丁烷）=1∶2∶2.2。采用此反應(yīng)條件進行驗證實驗，實際測得2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率分別是71.6%、70.1%和69.3%，平均產(chǎn)率約為（70.6±0.11）%，與理論預(yù)測值基本吻合。

3 結(jié) 論

在單因素試驗的基礎(chǔ)上，采用四因素三水平的響應(yīng)面分析法，對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯烷基化反應(yīng)進行工藝優(yōu)化，建立了反應(yīng)條件二次多項式數(shù)學(xué)模型，并得出最佳反應(yīng)條件，利用模型的響應(yīng)面及其等高線，對影響產(chǎn)率的關(guān)鍵因素及其相互作用分析討論。結(jié)果表明，此方程建立的試驗?zāi)Ｐ蛿M合程度高，試驗誤差小。該工藝被優(yōu)化最佳條件為:n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）∶n（2-溴丁烷）=1∶2∶2.2 時，在反應(yīng)溫度65 ℃、反應(yīng)時間3.5 h的條件下，合成的產(chǎn)物2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產(chǎn)率平均可提高到70%以上。同時該合成工藝由于后處理簡單、產(chǎn)品易于分離、環(huán)境友好污染少等優(yōu)點，具有生產(chǎn)成本低、單元操作條件易控制的優(yōu)勢，可廣泛用于該食品添加劑或香料中間體的工業(yè)化生產(chǎn)。

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Optimization of Synthesis Process for 2-Methyl-2-Sec-Butyl Malonate for Use as a Synthetic Intermediate of Food Additives

NIU Lanlan, LI Haidi, LIU Huaqing, YIN Weiping*
(School of Chemical Engineering and Pharmaceutics, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China)

The synthesis of 2-methyl-2-sec-butyl malonate as a synthetic intermediate of food flavoring agents via the alkylation reaction of diethyl methylmalonate with 2-bromobutane catalyzed by sodium ethoxide was optimized by the combined use of single factor method and response surface methodology. The yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate was investigated with respect to ratio of diethyl methylmalonate to sodium, ratio of diethyl methylmalonate to 2-bromobutane, reaction time and temperature. The synthetic 2-methyl-2-sec-butyl malonate was structurally characterized by gas chromatography (GC) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The synthesis procedure presented in this study was simple, easy to operate and economical and could produce easy-to-separate products from easily available materials under mild reaction conditions. With this procedure, the average yield of the final product was (70.6 ± 0.11)%. In conclusion, it has promising prospects for industrial application.

2-methyl-2-sec-butyl malonate; synthesis optimization; alkylation reaction; response surface methodology

TS202.3

A

10.7506/spkx1002-6630-201510006

2014-12-02

國家中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金資助項目(10C26214104503)

牛蘭嵐(1990—),女,碩士研究生,研究方向為天然有機化學(xué)。E-mail：lanlan.niu@163.com

*通信作者：尹衛(wèi)平(1956—),女,教授,博士,研究方向為天然有機化學(xué)。E-mail：yinwp@mail.haust.edu.cn