妊娠與亞臨床甲狀腺功能減退癥

高宏，王藹明，秦琰，包鳳云

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，通遼 028000；2.內(nèi)蒙古烏蘭浩特市興安盟人民醫(yī)院，烏蘭浩特 137400；3.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048）

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是指孕婦血清促甲狀腺激素（TSH）水平高于妊娠特異的參考值上限，而血清游離甲狀腺（FT4）水平在妊娠特異的參考值范圍內(nèi)（不包括非甲狀腺原因所致TSH 升高的情況）。妊娠期甲狀腺疾病是近十年來(lái)內(nèi)分泌學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，甲狀腺激素（TH）是促進(jìn)人體新陳代謝和生長(zhǎng)發(fā)育的內(nèi)分泌激素，有促進(jìn)鈣磷代謝及骨骼生長(zhǎng)及提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性的作用。妊娠婦女輕微甲狀腺激素的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致后代神經(jīng)智力發(fā)育障礙［1］。最近一項(xiàng)mata分析顯示，3l項(xiàng)類似研究中28項(xiàng)研究支持SCH 增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［2］，可以造成母體及胎兒的不良結(jié)局：早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、新生兒呼吸窘迫綜合征等發(fā)生率明顯增加［3］。本文對(duì)妊娠期SCH 對(duì)母體及胎兒方面的影響做一綜述。

一、流行病學(xué)及病因?qū)W

1.流行病學(xué)：普通人群臨床甲狀腺功能減退癥患病率為0.8%～1.0%，SCH 患病率為4.0%～10.0%［4］。2008年國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查在對(duì)碘適量地區(qū)妊娠4周、8周、12周、16 周及20 周婦女進(jìn)行甲狀腺功能篩查發(fā)現(xiàn)SCH 患病率分別為4.59%、6.15%、4.48%、4.53%、5.96%［5］，2011 年 黃 瑞 萍等［6］以孕期和非孕期甲狀腺功能正常范圍兩種標(biāo)準(zhǔn)分別篩查，按孕期標(biāo)準(zhǔn)，妊娠早、中、晚期SCH 患病率分別為2.69%、3.07%、5.11%，而應(yīng)用非孕期標(biāo)準(zhǔn)孕早期SCH 漏診率1.79%。因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，報(bào)道的妊娠期SCH 發(fā)病率各不相同，目前SCH發(fā)病率為2%～5%［3，7］。

2.病因?qū)W：妊娠期下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)處于特殊的生理時(shí)期，胎盤分泌大量激素，母體免疫狀態(tài)的改變，均影響甲狀腺激素的產(chǎn)生及代謝。常見(jiàn)的引發(fā)臨床甲狀腺功能減退癥及SCH 的原因是自身免疫性甲狀腺炎、碘缺乏、藥物治療，甲狀腺手術(shù)后、放療或先天性因素致甲狀腺發(fā)育異常、合成轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷等。自身免疫性甲狀腺炎是碘充足地區(qū)臨床甲狀腺功能減退癥和SCH 的主要原因。甲狀腺過(guò)氧 化 物 酶 抗 體 （thyroidperoxidase antibody，TPOAb）為自身免疫性抗體，近年來(lái)作為評(píng)價(jià)甲狀腺功能的特異性指標(biāo)之一。多因素回歸分析顯示，TPOAb 陽(yáng)性者比 TPOAb 陰性者更易發(fā)生SCH［5］，TPOAb陽(yáng)性可能提示存在甲狀腺功能損傷。其它原因仍有待于進(jìn)一步研究。

二、妊娠期母體生理

1.妊娠期母體甲狀腺素變化：妊娠期雌激素增加，刺激肝臟甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）的合成增多及半衰期延長(zhǎng)，TBG 從妊娠6～8周增加，一般較基值增加的2～3 倍，持續(xù)至妊娠結(jié)束。以上TBG 的變化使血清的總甲狀腺素水平在整個(gè)妊娠期間呈現(xiàn)一種輕度增高的趨勢(shì)［8］。TBG 增多，F(xiàn)T4被大量結(jié)合，為穩(wěn)定血中FT4水平，甲狀腺釋放大量T4，故妊娠期總T4升高；同時(shí)由于孕早期HCG明顯升高，其與TSH 相同的生物學(xué)活性，可使FT3、FT4輕度增高，孕晚期降至正常或正常低值。妊娠期由于母體免疫妥協(xié)作用，甲狀腺自身抗體滴度逐漸下降，妊娠20～30周降至最低，分娩后6個(gè)月恢復(fù)至妊娠前水平。

2.絨毛膜促性腺激素（HCG）的影響：妊娠初期胎盤分泌HCG 增加，通常在8～10周達(dá)到高峰，濃度為30 000～100 000U／L。HCG 與TSH 的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，人類TSH 為一種糖蛋白，含210個(gè)氨基酸，由α和β兩個(gè)亞單位組成；α亞單位的基因位于第6號(hào)染色體上，由92個(gè)氨基酸組成，與HCG 的α亞單位相同。因?yàn)镠CG 與TSH 在結(jié)構(gòu)上部分相同，HCG 和TSH 在妊娠早期呈現(xiàn)一個(gè)鏡像的關(guān)系，HCG 可以起到TSH 的作用，結(jié)合甲狀腺受體，刺激甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素，T3、T4 增多后，可使TSH 降低。一般HCG 每增高10 000U／L，TSH 降低0.1mU／L，血清TH 濃度增加0.6mU／L。

3.碘代謝：妊娠期尿碘排泄增加和胎兒甲狀腺對(duì)碘的需求增加，導(dǎo)致妊娠時(shí)碘的需要量增多。母親嚴(yán)重的碘缺乏可以導(dǎo)致母體及胎兒TH 合成減少，TSH 水平增高，繼發(fā)母體和胎兒甲狀腺腫大，嚴(yán)重碘缺乏增加流產(chǎn)、死產(chǎn)及新生兒生后死亡率。有研究證實(shí)碘過(guò)量可以引起血清TSH 水平的升高，孕期碘超足量和碘過(guò)量可使母體SCH 患病率和低FT4血癥增加［9］。孕期碘營(yíng)養(yǎng)水平與甲狀腺功能代謝關(guān)系尚需進(jìn)一步做臨床上的相關(guān)性研究，且發(fā)病機(jī)制尚不清楚，亦需進(jìn)一步研究。

三、SCH 對(duì)妊娠婦女的影響

SCH 與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系尚無(wú)明確定論，目前持肯定意見(jiàn)者較多。

1.流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒與胎盤早剝：多個(gè)研究顯示SCH 早孕婦女流產(chǎn)率增加［10-11］，文獻(xiàn)報(bào)道TSH 值每增加一倍，流產(chǎn)機(jī)率增加60%［12］。有研究證實(shí)SCH 孕婦胎盤早剝、早產(chǎn)低出生體重兒的發(fā)生率顯著升高［13］。TSH 超過(guò)10 mU／L 的妊娠婦女，死胎率顯著增加［14］。SCH 孕婦中因胎兒窘迫行剖宮產(chǎn)明顯升高［15］，有學(xué)者認(rèn)為不育的生育年齡女性中SCH 的患病率可能更高，不育的原因是SCH 患者伴有排卵功能障礙［16］；生殖中心對(duì)有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及行輔助生殖者常規(guī)檢查甲狀腺功能，對(duì)預(yù)防促排卵的并發(fā)癥及避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生十分重要［13］，一旦發(fā)現(xiàn)TSH 異常，應(yīng)當(dāng)立即補(bǔ)充TH，建議孕前TSH 正常后妊娠。

2.SCH 對(duì)妊娠期女性心血管及血糖、血脂代謝影響：SCH 增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)目前有爭(zhēng)議，研究認(rèn)為無(wú)癥狀甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的SCH 受試者，冠狀血管功能受損，應(yīng)用LT4治療后改善，說(shuō)明SCH 增高心血管風(fēng)險(xiǎn)［17］。一項(xiàng)研究在排除糖尿病、高血壓和血脂障礙的SCH 患者均行生化和血小板檢查，在SCH 人群血清甘油三酯和血小板體積顯著升高，這項(xiàng)結(jié)果說(shuō)明SCH 患者激活了血小板活性和增加血小板數(shù)量，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高［18］。SCH 可能在高血壓和心血管方面存在長(zhǎng)期影響，研究認(rèn)為SCH 女性比甲狀腺功能正常女性患重度子癇風(fēng)險(xiǎn)高［19-20］。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)德克薩斯州西南醫(yī)學(xué)中心的研究提示SCH 女性發(fā)生妊娠期糖尿病（GDM）、死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。目前研究支持妊娠SCH 和GDM 有關(guān)，GDM 可能隨著TSH水平升高而增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［21-22］。

四、SCH 對(duì)胎兒的影響

胎兒甲狀腺自妊娠12周起才開(kāi)始分泌TH，此前胎兒TH 完全依賴于母體提供；至妊娠第20周胎兒甲狀腺功能完全建立，合成和分泌足量的TH。因此，妊娠期SCH 可能影響到胎兒。但國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)論不一。

Casey［23］研究認(rèn)為SCH 孕婦分娩時(shí)新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生呈雙倍的增加；也有研究發(fā)現(xiàn)孕婦SCH，TPOAb水平升高可導(dǎo)致后代的神經(jīng)、心理、智力發(fā)育異常［24］。孕早期TH 不足，其子代在視覺(jué)注意力及視野移動(dòng)和敏銳度、基本的運(yùn)動(dòng)技能可能會(huì)出現(xiàn)異常，而孕晚期TH 不足，子代反應(yīng)速度和精細(xì)運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)異常，其視覺(jué)差異敏感性和視覺(jué)空間能力異常的風(fēng)險(xiǎn)增加［25］。如果在妊娠早期得到及時(shí)干預(yù)，預(yù)后不受影響［26］。目前國(guó)內(nèi)外SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，缺乏對(duì)大樣本的SCH 妊娠婦女后代的長(zhǎng)期隨訪研究。因此，妊娠婦女SCH 是否對(duì)子代的各系統(tǒng)發(fā)育有確切的影響，仍需大型、長(zhǎng)期、系統(tǒng)的多學(xué)科臨床研究。

五、妊娠早期是否應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能篩查

依據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及內(nèi)分泌學(xué)會(huì)共同制定《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，支持國(guó)內(nèi)有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對(duì)妊娠早期婦女開(kāi)展甲狀腺疾病篩查。研究認(rèn)為采用目標(biāo)疾病篩查存在30%～80%甲狀腺疾病漏診率，應(yīng)選擇檢測(cè)血清TSH、FT4、TPOAb，并將篩查時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周之前［8，27］。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（American C11ege of 0bstetricians and Gynecologists，ACOG）

不推薦常規(guī)篩查，僅建議對(duì)有高危因素的孕婦進(jìn)行篩查，但美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)推薦在孕前或者妊娠早期應(yīng)普查TSH。目前觀點(diǎn)推薦妊娠早期進(jìn)行甲狀腺功能篩查。若孕婦TPOAb陽(yáng)性或者TSH 和FT4超出妊娠期參考值范圍，該孕婦需在整個(gè)妊娠期接受甲狀腺功能監(jiān)測(cè)和隨訪。TPOAb陽(yáng)性孕婦產(chǎn)后需追蹤其甲狀腺功能，該抗體對(duì)產(chǎn)后甲狀腺功能減退有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。孕早期碘缺乏與碘過(guò)量均可致妊娠期SCH 發(fā)病率增加［10］。由于妊娠期特殊的生理變化，使得碘需求量相應(yīng)增加，即使輕至中度的碘攝入不足，也可能影響子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。妊娠期甲狀腺炎亦是造成甲狀腺功能減退的原因之一，雖然發(fā)展成典型癥狀的甲狀腺功能減退癥概率較小，但僅僅TPOAb陽(yáng)性對(duì)于妊娠結(jié)局和子代的影響也值得關(guān)注。妊娠期甲狀腺疾病不再是既往觀念中的一個(gè)少見(jiàn)疾病。妊娠期檢查甲狀腺功能是必要的，有條件者建議在孕前進(jìn)行檢測(cè)。

六、診斷

鑒于妊娠期甲狀腺功能的生理性變化，應(yīng)設(shè)定妊娠期特異的甲狀腺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。例如2011年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）頒布的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病處理指南》所推薦的妊娠TSH 參考值，即T1期0.1～2.5mU／L，T2期0.2～3.0mU／L，T3期0.3～3.0mU／L。2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及內(nèi)分泌學(xué)會(huì)共同制定的《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中，支持各醫(yī)院或者地區(qū)建立自己的妊娠期參考值，同時(shí)推薦了國(guó)內(nèi)4家醫(yī)院制定的4組妊娠期參考值，可根據(jù)本單位試劑選用妊娠期TSH、FT4參考標(biāo)準(zhǔn)。血清TSH、FT4 參考范圍的確定是正確診斷和治療妊娠期甲狀腺功能減退癥的前提，且如果血清TSH 水平高于10.0 mU／L，無(wú)論FT4 水平如何，都可以診斷為臨床甲狀腺功能減退。

七、SCH 治療

較多研究支持妊娠期SCH 增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)SCH 程度、是否伴有甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性，決定是否應(yīng)用左旋甲狀腺素（L-T4）治療。TPOAb陽(yáng)性的SCH，國(guó)內(nèi)指南推薦L-T4 治療；對(duì)于TPOAb 陰性的SCH，既不反對(duì)，也不推薦L-T4治療。

L-T4用法：TSH 大于妊娠特異參考值上限，起始劑量50μg／d；TSH＞8mU／L，起始劑量75μg／d；TSH＞10mU／L，起始劑量100μg／d。治療目標(biāo)為控制TSH 達(dá)到ATA 指南推薦的不同時(shí)期TSH 參考值內(nèi)。檢測(cè)頻度：妊娠前20周，每4周檢測(cè)一次甲狀腺功能；26～32周應(yīng)檢測(cè)一次甲狀腺功能。

對(duì)于TPOAb陽(yáng)性、甲狀腺功能正常的妊娠婦女，由于沒(méi)有足夠的證據(jù)，所以可以治療，也可以不治療。但是需要定期檢測(cè)甲狀腺功能，防止其隨著妊娠月份的增加而甲狀腺功能惡化的可能；檢測(cè)頻度與SCH 患者相同，發(fā)現(xiàn)血清TSH 升高時(shí)給予治療。單純性低T4血癥增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不推薦L-T4治療［28］。

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