芪參軟肝膠囊聯合恩替卡韋對活動性乙型病毒性肝炎肝硬化肝纖維化指標及肝功能的影響

李 靜 劉艷麗 李同進

(河北省滄州市傳染病醫院肝病二科，河北 滄州 061001)

肝硬化是多種原因引起的慢性、進行性、彌漫性肝病，臨床表現為惡心、嘔吐、腹脹、肝脾大、蜘蛛痣、面色黧黑、腹水及出血傾向等，患者病情危重，病程漫長，自我感覺生活壓力大，存在著焦慮、緊張、孤獨和無耐等情感障礙，生存質量低下。據統計我國約有2 000萬慢性乙型病毒性肝炎患者，每年約9%以上可進展為肝硬化［1］。2012－04—2014－01，我們應用芪參軟肝膠囊聯合恩替卡韋治療活動性乙型病毒性肝炎肝硬化45例，并與西醫常規治療45例對照，觀察對肝纖維化指標及肝功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會制訂的“病毒性肝炎防治方案”［2］確診。①既往有慢性乙型肝炎病史。②B超提示肝回聲明顯增強，呈粗大不均光點;或門靜脈直徑≥1.4 cm;或脾臟增大，脾靜脈直徑≥0.9 cm;或CT顯示肝外緣結節狀隆起，肝裂擴大，尾葉/右葉比例＞0.05，脾臟增大。③肝功能異常［丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高，血清白蛋白含量下降，白蛋白/球蛋白比值(A/G)倒置，血清膽紅素升高等］。④肝纖維化四項指標:血清透明質酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ－C)、Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)層黏連蛋白(LN)至少2項或2項以上異常者。

1.1.2 排除標準 年齡＞70歲者;合并其他系統如腎衰竭、甲狀腺功能亢進、心功能衰竭等嚴重疾病者;合并其他類型肝炎或慢性傳染病;依從性差，不能堅持服藥及不適合服用本方劑的其他情況者。

1.2 一般資料 全部90例均為我院肝病二科住院患者，隨機分為2組。治療組45例，男24例，女21例;年齡33～65歲，平均(46.1±12.1)歲;病程6個月～10年，平均(5.7±2.1)年;Child－Pugh分級［2］:A級22例，B級13例，C級10例。對照組45例，男25例，女20例;年齡32～64歲，平均(46.3±12.1)歲;病程7個月～10年，平均(5.9±2.2)年;Child－Pugh分級:A級21例，B級14例，C級10例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 在保肝、降酶、退黃等支持及對癥治療基礎上加用恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237)0.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用芪參軟肝膠囊(藥物組成:黃芪、西洋參、丹參、三七、鱉甲、柴胡、梔子、連翹、大黃、五味子、雞內金、甘草。河北省滄州市傳染病醫院委托河北世濟唐威藥業有限公司配制，冀藥制字Z20090069)1.6 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均3個月為1個療程，3個療程后統計療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 肝纖維化指標檢測 所有血標本均于空腹采集，離心后取血清置－30℃保存待測。血清透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC－Ⅲ)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ－C)用放射免疫法測定。

1.4.2 肝功能檢測 采用全自動生化分析儀檢測肝功能［ALT、AST、總膽紅素(TBiL)及白蛋白(Alb)］。

1.5 療效標準 顯效:癥狀消失，一般情況良好;脾臟大回縮變軟，肝脾無叩痛及壓痛;肝功能［ALT、膽紅素、白蛋白/球蛋白比值(A/G)或蛋白電泳］、肝纖維化四項、乙型肝炎病毒核糖核酸(HBV－DNA)恢復正常。好轉:主要癥狀消失或明顯好轉;脾大穩定不變，肝脾無明顯叩痛及壓痛;肝功能、肝纖維化四項、HBV－DNA等各項指標下降幅度在50%以上而未完全正常。無效:未達好轉標準或惡化者［3］。

1.6 統計學方法 應用SPSS 12.0統計軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后 HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比較 見表2。

表2 2組治療前后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比較μg/L，±s

表2 2組治療前后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ比較μg/L，±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=45)治療前 治療后對照組(n=45)治療前 治療后HA 478.5±146.3 262.1±83.4＊△ 479.2±145.8 430.2±112.1*LN 221.1±92.8 126.9±82.8＊△ 221.2±92.9 208.2±81.2*Ⅳ－C 119.8±50.9 70.2±36.9＊△ 119.5±50.6 98.0±38.9*PC－Ⅲ 188.9±52.0 95.7±25.1＊△ 187.6±52.4 141.3±61.3*

由表2可見，2組治療后 HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ與本組治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，且治療后組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組肝纖維化指標改善優于對照組。

2.3 2組治療前后ALT、AST、TBiL及Alb比較見表3。

表3 2組治療前后ALT、AST、TBiL及Alb比較±s

表3 2組治療前后ALT、AST、TBiL及Alb比較±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=45)治療前 治療后對照組(n=45)治療前 治療后ALT(U/L) 126.9±63.7 34.4±27.6＊△ 126.8±64.5 46.5±21.5*AST(U/L) 124.3±41.7 56.5±23.4＊△ 125.9±42.7 104.4±32.4*TBiL(μmol/L) 39.7±12.8 19.9±5.2＊△ 38.8±11.4 28.1±8.1*Alb(g/L) 30.8±2.8 33.2±3.4＊△ 30.5±2.6 30.9±3.1*

由表3可見，2組治療后ALT、AST、TBiL及Alb與本組治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，且治療后組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組肝功能改善優于對照組。

2.4 2組治療前后Child－Pugh評分比較 治療組治療前Child－Pugh評分(8.7±2.2)分，治療后(6.5±1.4)分;對照組治療前Child－Pugh評分(8.8±2.1)分，治療后(8.2±1.8)分。治療組治療后Child－Pugh評分與本組治療前及對照組治療后比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，對照組治療前后比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

肝硬化屬中醫學積聚、癥瘕、痞塊等范疇。病位多在肝、脾、胃，臨床多為肝氣郁結，日久則影響脾胃之運化?！堆C論》曰:“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化，設肝不能疏泄水谷，滲泄中滿之證，在所難免?！备斡粞鰹槠浠静C。芪參軟肝膠囊方中西洋參、黃芪益氣健脾;三七、鱉甲、丹參軟堅散結，活血化瘀;柴胡疏肝理氣;梔子、大黃、連翹清熱利濕;雞內金健脾益胃，防損傷脾胃;五味子酸甘斂陰，防損傷陰津;甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝健脾、活血化瘀、消癥散結之功?，F代藥理研究表明，丹參具有抑制肝細胞凋亡［4］，促進肝內膠原蛋白降解，降低血清HA與LN水平，抑制炎性因子釋放，抑制肝星狀細胞活化水平等來實現抗纖維化作用［5］;鱉甲能顯著降低四氯化碳(CCl4)中毒小鼠血清ALT活性［6］，抑制膠原蛋白合成，抗脂肪變，抗肝纖維化，對CCl4所致肝纖維化大鼠有較好的治療作用，使CCl4造模大鼠血清AST、ALT、TBiL、Ⅳ－C、LN、HA 明顯降低［7］。

現代醫學研究表明，HA、LN、Ⅳ－C、PC－Ⅲ是細胞外基質的主要成分，其中HA是眾多纖維化指標中最為敏感和特異性的指標［8］。當肝纖維化發生時，Ⅳ－C可能是最早增生的纖維，而且轉換率高，有大量沉積，最后與持續沉積的LN形成完整的基底膜，同時這些成分在血清的含量也增高，其中HA是一種大分子酸性黏多糖，主要代謝場所在肝臟，由肝竇內皮細胞攝取和分解［9］，當肝病導致降解受阻時，HA在血中蓄積，致血清HA含量隨肝功能損害程度而增加，升高的幅度與肝組織纖維化程度呈正相關［10］。PC－Ⅲ在肝臟炎癥壞死時增高明顯，與匯集區容積及周圍呈纖維細胞數顯著相關，也與肝纖維化的活動程度密切相關，同時與肝臟炎癥壞死也有關，其反映了肝纖維化發生及發展的動態過程［11］。Ⅳ－C主要存在于肝竇周圍，為內皮細胞和肝細胞之間的一個功能性基底膜，是惟一反映肝基底膜膠原變化的可靠指標，在血清中含量增加表示肝纖維化處于活動狀態和肝纖維有進行性發展和加重［12］。

觀察結果表明，芪參軟肝膠囊聯合恩替卡韋治療活動性乙型病毒性肝炎肝硬化取得了很好療效，2組治療后HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ及肝功能指標與本組治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，且治療后組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組改善優于對照組。治療組治療后Child－Pugh評分降低(P＜0.05)，且低于對照組治療后(P＜0.05)。肝功能恢復，肝纖維化指標(HA、LN、Ⅳ－C及PC－Ⅲ)下降，起到了中西醫互補，阻止肝硬化進一步惡化，達到“既病防變”的目的，中西醫聯合用藥明顯優于單純西藥治療，效果確切，有很好的臨床實用推廣價值。

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