中藥蟾酥的研究進展*

殷佩浩（上海中醫藥大學附屬普陀醫院 上海 200062）

中藥蟾酥的研究進展*

殷佩浩**
（上海中醫藥大學附屬普陀醫院 上海 200062）

摘 要蟾酥是我國重要的傳統藥材，臨床應用廣泛且療效顯著，尤其在麻醉止痛、強心、抗腫瘤方面療效極佳。近年來，隨著我國對中西醫結合臨床和基礎研究的重視和加強，應用現代先進科學技術對蟾酥及其活性成分、制劑類型、藥理作用、臨床應用和不良反應等進行了廣泛研究，取得了較大進展，本文對此作一概述。

關鍵詞蟾酥 蟾毒靈 活性成分 藥理作用 臨床應用

*基金項目：國家自然科學基金面上項目（81473482）；上海中醫藥大學“杏林學者” （B-X-73）； 上海中醫藥大學中西醫結合一流學科創新基金項目（B-X-72）

The research progress of traditional Chinese medicine of Venenum Bufonis

YIN Peihao
(Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China)

ABSTRACTThe Venenum Bufonis, an important Chinese traditional natural medicine, has been widely used in clinical treatment with significant effects, especially in the aspects of narcotic analgesic, cardiac and antitumor therapy. In recent years, the Chinese investigators have attached great importance to the clinical and basic research of integrated traditional Chinese and Western medicine. The great progress has been achieved in the reserch of Venenum Bufonis using modern advanced science and technology with respects to its active ingredient, preparation, pharmacological action, clinical application and adverse reaction. This paper reviewes the progress of the Venenum Bufonis.

KEY WORDSVenenum Bufonis; bufalin; active constituent; pharmacological; clinical application

蟾酥（Venenum Bufonis）由蟾蜍科（Bufonidae）動物中華大蟾蜍（Bufo Bufo Gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo Melanostictus Schneider）耳后腺和背部皮膚腺分泌的白色漿液加工而成[1]，是我國傳統的名貴藥材之一。唐代甄權的《藥性論》對蟾酥的描述為：其味辛、性溫、有毒，具有開竅、解毒、消腫、止痛、消疳等功效，常用于疔瘡、癰疽、發背、瘰疬、咽喉腫痛、各種牙痛、小兒疳積等疾病。自20世紀60年代以來，通過引入現代醫學技術改變劑型、聯合用藥等，使蟾酥突破傳統用法，在臨床上被廣泛用于治療多種惡性腫瘤、慢性乙型肝炎、急慢性呼吸道感染、心臟病、惡性血液病、頑固性皮膚病等，甚至用于局部麻醉[1-3]。近十余年來，對于蟾酥有效成分（如蟾毒靈、蟾毒它靈等）的研究不斷深入，充分顯示了單體成分抗腫瘤及防治心血管疾病的藥理活性，為進一步開發、應用蟾酥提供了理論依據和技術支持。

1 蟾酥的藥理作用

近年來，應用現代藥物化學技術對蟾酥活性成分的提純和分析研究開展較為深入，已獲得的蟾酥活性成分主要包括：蟾蜍內酯類、蟾毒色胺類、甾醇及其他類化合物[2]。①蟾蜍內酯類：此類化合物為強心甾體類化合物，如華蟾毒精、脂蟾毒配基和蟾毒靈、蟾毒它靈等，所含蟾蜍內酯量最高，約占其干重的10%，也是目前研究最多的蟾酥單體活性成分[3-4]，其作用機制及劑型的研究為這些活性成分的臨床應用提供了更多的證據和參數。②蟾毒色胺類：此類化合物含有吲哚環，是具有一定生物活性的水溶性吲哚生物堿，包括5-羥色胺、N-甲基-5-

羥色胺、蟾毒色胺等。③甾醇類：包含膽甾醇、7α-羥基膽甾醇、β-谷甾醇、7β-羥基膽甾醇、菜油甾醇及麥角甾醇等。④其他類：包含氨基酸、有機酸、腎上腺素、嗎啡、多肽及多糖等。

2 蟾酥的臨床應用

蟾酥藥理活性強，具有極強的鎮痛、強心、抗感染、抗腫瘤等作用[5-6]，在臨床應用廣泛，可用于治療各種疼痛、心臟疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等。

2.1 鎮痛作用

2.1.1 牙痛鎮痛

蟾酥封藥1 h即可造成牙髓神經超微結構改變，其神經毒性作用的早期表現是牙髓神經快速麻醉[7]。蟾酥80%的乙醇提取物具有表面麻醉作用，主要通過選擇性作用于感覺神經末梢而產生局部麻醉作用。

2.1.2 癌性疼痛鎮痛

臨床應用蟾酥治療癌性疼痛療效較顯著[8]，如復方制劑蟾酥膏對肺、肝、胃等多種癌性疼痛患者的止痛作用強于WHO三階梯藥物。

2.1.3 人工流產鎮痛

蟾酥對于人工流產鎮痛具有以下特點：①較強的鎮痛效果；②降低宮頸口緊張度，便于擴宮及吸刮頭的順利出入；③降低刺激敏感度；④加快子宮平滑肌的收縮頻率，子宮復原快，減少術中出血；⑤具有抗炎作用，也可預防術后感染[9]。

2.2 強心作用

《本草綱目》中記載“蟾酥治腰腎冷”并助陽氣。蟾酥具有洋地黃樣的強心作用，其優點是無積累、作用快，利尿作用比洋地黃顯著，對心肌具有雙重正性變力效應。

2.2.1 抗心肌缺血作用

蟾酥可使血清產生地高辛樣免疫反應，從而發揮抗心肌缺血的作用。此外，蟾酥可延長纖維蛋白原的凝集時間，其作用與尿激酶的抗凝作用類似，可活化纖維蛋白溶酶，從而使冠狀動脈灌流量增加、改善微循環、增加心肌血流量和心肌氧供，對缺血性心臟病有一定療效，如冠狀動脈血管狹窄（血栓形成）引起的心肌梗死等。

2.2.2 升壓作用

蟾酥間接作用于血管和直接作用于心肌均具升壓作用，與腎上腺素相似，這一作用可被α-受體阻斷劑阻斷。

2.2.3 對中樞神經系統的興奮作用

蟾酥的活性成分脂蟾毒配基、蟾毒靈及華蟾毒精等都具有顯著的呼吸興奮和升壓等中樞興奮作用。脂蟾毒配基在臨床上已作為呼吸興奮劑使用，能直接興奮患者呼吸中樞和血管運動中樞，還有強心和升壓作用，其作用迅速且持久，臨床上常用于治療中毒、溺水、昏迷引起的休克、呼吸衰竭、呼吸困難及氣逆等。

2.2.4 抗感染、抗炎作用方面

蟾酥注射液能阻止金黃色葡球菌、甲型溶血型鏈球菌感染的擴散，使周圍紅腫消退。用濾紙片抑菌法顯示，蟾蜍總甙對變形桿菌、四聯球菌、銅綠假單胞菌、卡他球菌等均有抑制作用，且蟾酥水溶性成分對人肺結核、淋巴結核、副睪結核等病的療效較好。蟾酥制劑可通過抑制毛細血管通透性而減少炎性滲出；能激活游走巨噬細胞，提高其吞噬能力，直接殺死細菌或抑制細菌生長。

2.3 抗腫瘤作用

蟾酥對多種腫瘤均有顯著療效，現代藥理研究表明蟾酥中的多種活性成分具有高效、多靶點的抗腫瘤作用[10-11]。①抑制腫瘤細胞生長：從蟾酥中分離出的抗癌有效單體，如蟾毒靈、華蟾毒精和脂蟾毒配基等對腫瘤細胞具有抑制作用或直接殺傷作用。②誘導腫瘤細胞凋亡：蟾酥及其有效成分作用于細胞后，可轉化為細胞凋亡信號，并可通過細胞內和細胞外信號轉導途徑，導致細胞凋亡。③誘導惡性腫瘤細胞分化：蟾酥及其有效成分主要通過降低拓撲異構酶Ⅱ、蛋白激酶A和蛋白激酶C活性，抑制酪蛋白激酶-2活力等誘導腫瘤細胞分化；也可通過抑制細胞膜上Na+-K+-ATP酶誘導腫瘤細胞分化；可通過增加抑癌基因的表達抑制細胞增殖，促進細胞分化。④抑制腫瘤細胞遷移、新血管增生和內皮細胞增殖等。

2.4 其他作用

①對免疫系統的影響：蟾酥能不同程度的防止化療和放療引起的白細胞數量下降；華蟾毒精對非特異性免疫和特異性細胞免疫反應有促進作用，可使免疫效應淋

巴細胞活化并增加，從而發揮免疫增強作用。②抗休克作用：蟾酥和山莨菪堿都有一定程度的抗休克作用，兩者合用能較好地抑制彌散性血管內凝血、改善血液流變性、減少纖維連接素消耗和紅細胞膜功能。蟾酥能明顯影響內毒素休克犬的血漿纖維素與總補體含量；蟾酥提取物還可減少內毒素休克犬補體的消耗，這也有利于抗休克治療。③對平滑肌的作用：蟾酥能興奮腸道平滑肌，使其收縮振幅增大，頻率加快；蟾酥水提液對支氣管平滑肌具有收縮作用；蟾酥特尼定可引起離體大鼠及豚鼠子宮收縮。④防輻射作用：蟾毒水溶性吲哚堿基能保護豚鼠在局部照射下引起的脫毛。⑤鎮咳祛痰作用：蟾酥水提液對二氧化硫所致小白鼠的咳嗽具有鎮咳作用；蟾蜍色胺對5-羥色胺噴霧引起的氣管痙攣有明顯的保護作用。⑥對血小板聚集功能的影響：蟾酥能抑制血小板聚集程度與速度；能減輕彌漫性血管內凝血。⑦對膽固醇脂的合成作用：蟾酥的主要成分蟾毒靈可有效抑制巨噬細胞中膽固醇脂的合成及脂滴聚集，在這一過程中，蟾毒靈促進有益膽固醇在溶酶體內聚集，抑制游離膽固醇的進一步代謝。

3 蟾酥制劑

蟾酥的單味制劑研究主要包括華蟾素注射液、蟾酥注射液、華蟾素片和華蟾素膠囊等，臨床證實均具有抗腫瘤、抗病毒、強效止痛等作用，主要用于治療中晚期腫瘤、慢性乙型肝炎、癌性疼痛等；復方制劑主要包括麝香保心丸、六神丸等成藥，以及外用膏藥和自擬湯劑等。蟾酥藥理作用很強，但同時毒性也很大，鑒于此，諸多研究者進行了蟾酥新劑型或使用方法的相關研究，尤其是近年蟾酥巴布膏劑、蟾酥內酯凝膠劑、蟾酥脂質微球注射液、蟾酥自微乳膠囊、蟾酥β環糊精包合物、華蟾毒精氣霧劑、蟾毒靈納米粒等[12-15]的開發應用，在降低蟾酥毒性、減少舌麻和苦澀等刺激性以及增加藥物穩定性和溶出速率等方面都已取得較大進展。

蟾酥制劑及含蟾酥復方在臨床上主要用于多種惡性腫瘤、慢性乙型肝炎、急慢性呼吸道感染、心臟病、惡性血液病、頑固性呃逆、肉芽腫性唇炎和頑固性皮膚病，還可用于局部麻醉、表面麻醉等[16]。同時，蟾蜍的鮮品或制成品對哮喘病、小兒疳證、硬皮病等疑難雜癥亦有較好的治療效果。

蟾酥作為一種細胞毒性藥物，在中醫臨床的“以毒攻毒法”中經常被用于治療腫瘤，如明代陳實功的“蟾酥丸”方劑為當今臨床醫家常用之方；含蟾酥的中成藥如六神丸、梅花點舌丸等亦可治療腫瘤；蟾酥注射液、華蟾素注射液是臨床應用較廣的抗腫瘤中藥制劑，具有抗腫瘤、增強機體免疫力等作用，作為腫瘤治療的輔助用藥用于原發性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌等的治療。目前最常用的蟾酥單味制劑或含蟾酥的中成藥有：①華蟾素，又名中華蟾毒素，為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的干蟾皮提取物。干蟾皮味苦性涼，有毒，具有清熱、解毒、利水、消腫、化瘀、潰堅、止痛等作用，可用于邪毒內結所致的中、晚期腫瘤、慢性乙型肝炎，對胃癌、腸癌、食管癌、胰腺癌和急性白血病均有非常好的療效，現已廣泛應用于臨床[17]。②六神丸由牛黃、雄黃、珍珠粉、麝香、冰片、蟾酥6味藥組成，乃姑蘇雷氏秘方，已有百年歷史。現代醫學證明，六神丸具有強心、抗炎、抗病毒、增強免疫、抗癌等作用，主治熱毒蘊結所引起的爛喉丹痧，咽喉腫痛，喉風喉癰，單雙乳蛾，小兒熱癤，癰瘍疔瘡，乳癰發背，無名腫毒[18]等。③麝香保心丸由經優化篩選的蘇合香丸、人參蘇和丸、蘇冰滴丸、冠心蘇合丸的處方研制開發而成，包括君藥（麝香）、臣藥（人參提取物、蘇合香）、佐藥（牛黃、蟾酥、肉桂）、使藥（冰片），具有蘇香溫通、益氣通心之功效。麝香保心丸可以保護整體血管，穩定斑塊，促進血管新生，對冠心病、心絞痛患者具有較好的治療作用[19]，能促進神經系統功能的恢復，對腦梗死急性發作期患者也有益。

4 蟾酥的不良反應

蟾酥雖然療效確切，但其毒性和不良反應也必須重視，常見的不良反應有：①蟾酥為一種動物蛋白，具有較強的致敏性，對過敏性體質者能導致免疫反應、誘發血小板破壞和過敏性皮炎等變態反應；②蟾酥由多種復雜的有機物組成，主要含強心苷、蟾蜍二烯內酯類化合物、兒茶酚胺類等物質，對心血管系統有直接毒性，表現為胸部不適、煩躁不安、心律不齊并伴有抽搐等癥狀；③蟾蜍二烯內酯類化合物對胃腸道有強烈刺激作用，容易出現嚴重嘔吐、腹瀉、脫水、酸中毒等。臨床曾有使用蟾酥導致嚴重不良反應甚至致死的個案報道[6]，因此在使用蟾酥制劑的過程中，要加強不良反應檢測，尤其小兒用藥時更應注意觀察[20]。

雖然，蟾酥制劑存在成分復雜、難以分離提取、難以獲得藥代動力學參數等問題，但作為天然中藥，其優良特性亦較多，如抗腫瘤與免疫調節的雙重作用等，決定了蟾酥制劑開發大有作為。蟾酥制劑在穩定藥效、提高生物利用度、提高患者依從性方面已有長足的進展，

其單體的抗腫瘤基礎研究在腫瘤的靶向性治療、降低不良反應、延長療效等方面表現出極大的潛力[21-22]。

筆者帶領的團隊致力于蟾酥有效單體—蟾毒靈的抗腫瘤基礎研究，發現蟾毒靈可以通過調控結腸癌miRNA-497水平抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移[11]，揭示了其對miRNA表達譜變化相關靶基因靶向治療的潛在療效。為進一步提高蟾毒靈的抗腫瘤療效和減少不良反應，筆者團隊采用高分子有機材料作為載體，進行納米粒表面修飾，構建納米遞送系統，將蟾毒靈制備成多級靶向納米制劑[3,15]，結果顯示蟾毒靈納米粒具有高效的靶向性、良好的緩釋性和對腫瘤動物模型較強的抗腫瘤作用，提示蟾毒靈具有較好的臨床開發和應用前景。

蟾酥的化學成分復雜、藥理作用多樣，如何從多層次、多學科對其作用機制進行系統的研究，進一步拓展蟾酥在臨床中的應用，尚有待中醫藥科研工作者的不斷努力。我們相信，蟾酥作為中國傳統的天然藥物，其開發利用將會具有更廣闊的前景。

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收稿日期：（2015-04-12）

作者簡介：**殷佩浩，男，博士，副主任醫師，副教授，碩士生導師。研究方向：中西醫結合防治消化道腫瘤、抗腫瘤化療藥物的臨床與基礎研究及中藥有效成分構建納米靶向遞送系統抗腫瘤的基礎研究。E-mail:yinpeihao1975@hotmail.com

文章編號：1006-1533（2015）10-0003-04

文獻標識碼：A

中圖分類號：R979.1/R273