臨床藥師參與1例泛耐藥鮑曼不動桿菌所致顱內合并血流感染病例治療的分析

陳璋璋　葉曉芬　金知萍

（復旦大學附屬中山醫院藥劑科　上海　200032）

臨床藥師參與1例泛耐藥鮑曼不動桿菌所致顱內合并血流感染病例治療的分析

陳璋璋*葉曉芬金知萍**

（復旦大學附屬中山醫院藥劑科上海200032）

1例小腦幕腦膜瘤切除術后患者發生了泛耐藥鮑曼不動桿菌所致顱內合并血流感染，經常規治療方案治療后療效不佳。臨床藥師發揮專業特長，根據患者的感染部位、感染程度并結合藥物的藥效、藥代動力學特性，適時調整抗感染治療方案，取得了滿意的療效。

鮑曼不動桿菌泛耐藥顱內感染血流感染

鮑曼不動桿菌是一種非發酵革蘭陰性球桿菌，可引起醫院獲得性肺炎、血流感染、神經系統和皮膚軟組織感染等[1-2]且病死率較高[3]。泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug resistant Acinetobacter baumannii, XDRAB）是指僅對1 ～ 2種有抗不動桿菌活性的藥物（主要指替加環素和多黏菌素類抗生素）敏感的鮑曼不動桿菌菌株[4]。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，XDRAB所致感染逐漸增多，成為臨床治療的難點。本文報告臨床藥師參與的1例XDRAB所致顱內合并血流感染的藥物治療過程。

1　病史摘要

某男性患者，67歲，身高172 cm，體重64 kg，因“走路不穩3月余”入院。患者入院時的頭顱MRI檢查顯示，其小腦幕下區占位，天幕來源的腦膜瘤幾率大。入院第3日，對患者在全身麻醉狀態下施行內鏡輔助導航下小腦幕腦膜瘤切除術。患者術后于麻醉蘇醒室突發昏迷，考慮是手術區出血，故對其又施行了術區血腫清除術，并于術中放置硬膜外負壓引流管引流3 d。入院第11日，對患者施行氣管切開術，輔以呼吸機輔助通氣。同時，對患者加強氣道霧化、吸痰引流、脫水降顱壓、腸內營養支持和預防感染等治療。患者病情逐漸好轉。入院第17日，患者突發高燒，體溫最高達39 ℃，伴昏迷。對患者血液進行細菌、真菌培養，并將其轉入ICU治療。

患者有磺胺類藥物過敏史；既往史、個人史均無殊。

入ICU時體檢：體溫39.6 ℃，心率180次/min，呼吸頻率44次/min，血壓（去甲腎上腺素8 μg/min治療下）102/60 mmHg，脈搏血氧飽和度（吸入氧濃度40%下）58%。神志昏迷，呼吸急促，呼吸機輔助通氣。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音，心律齊。其他檢查無殊。

入ICU前血常規檢查：白細胞計數22.71×109/L，中性粒細胞百分比97.4%，血小板計數406×109/L。肝、腎功能，丙氨酸氨基轉移酶230 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶68 U/L，堿性磷酸酶256 U/L，γ-谷氨酰轉移酶523 U/L，乳酸脫氫酶457 U/L，肌酐61 μmol/L。降鈣素原1.56 ng/ml。動脈血氣分析（吸入氧濃度 40%下）顯示，pH 7.63，二氧化碳分壓15 mmHg，氧分壓104 mmHg，碳酸根15.8 mmol/L，堿剩余-3.3 mmol/L，脈搏血氧飽和度58%。血細菌培養涂片提示為革蘭陰性桿菌，痰細菌培養涂片提示有少量革蘭陰性桿菌。頭顱CT檢查提示，手術區密度混雜伴積氣，但積氣較前有所吸收；腦內有多發腔隙性缺血性梗塞灶；兩側頂葉腦溝有少許蛛血。床旁胸部X線檢查提示，兩肺有少許滲出。

患者入ICU后給予冰毯降溫、維持循環穩定、呼吸機輔助通氣和營養支持等治療，給予美羅培南1 g、q6h和萬古霉素1 g、q12h抗感染治療，并于用藥前經腰椎穿刺術抽取腦脊液（呈膿性）并進行腦脊液生化檢查以及細菌培養和藥敏試驗，同時進行血細菌培養和藥敏試驗。入院第21日，患者體溫38.4 ℃，心率85次/min，呼吸頻率（呼吸機輔助通氣下）14次/min，血壓120/72 mmHg，神志昏迷、頸強直；白細胞計數11.22×109/L，中性粒細胞百分比92%；降鈣素原0.95 ng/ml。腦脊液生化檢查顯示，蛋白21.41 g/L，葡萄糖0.2 mmol/L，氯離子110.0 mmol/L，乳酸脫氫酶4 622.0 U/L；腦脊液細菌培養試驗提示為鮑曼不動桿菌，藥敏試驗提示對米諾環素、替加環素和多黏菌素類抗生素敏感，對其他抗生素耐藥。血細菌培養試驗提示為鮑曼不動桿菌，藥敏試驗提示對多黏菌素類抗生素敏感，對米諾環素和替加環素中介耐藥，對其他抗生素耐藥。因此，停用萬古霉素，同時將美羅培南的劑量增至2 g、q8h，加用舒巴坦3 g、q8h和米諾環素100 mg、q12h。入院第21 ～ 35日，患者體溫波動于38 ～ 38.6 ℃，心率100次/min，呼吸頻率（呼吸機輔助通氣下）18次/min，血壓140/85 mmHg，神志昏迷、頸強直；雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音；腹軟，無壓痛和反跳痛；白細胞計數10.45×109/L，中性粒細胞百分比86.7%，血小板計數435×109/L；肝、腎功能正常；降鈣素原0.04 ng/ml；1-3-β-D-葡聚糖試驗呈陰性；動脈血氣分析（吸入氧濃度40%下）顯示，pH 7.46，二氧化碳分壓32.3 mmHg，氧分壓164 mmHg，碳酸根22.9 mmol/L，堿剩余-0.1 mmol/L，脈搏血氧飽和度99.9%；腦脊液生化檢查顯示，蛋白10.22 g/L，葡萄糖7.1 mmol/L，氯離子102.6 mmol/L，乳酸脫氫酶745.0 U/L；腦脊液常規檢查顯示為黃色、微濁，蛋白定性試驗++，紅細胞計數16/mm3，白細胞計數450/mm3，多核細胞百分比10%，單核細胞百分比90%；期間多次血和腦脊液細菌培養試驗均提示為鮑曼不動桿菌，細菌僅對多黏菌素類抗生素敏感；腦脊液真菌和結核菌培養試驗均呈陰性；床旁胸部X線檢查提示，左肺少許滲出。入院第31日，給患者更換中心靜脈導管、導尿管。

診斷：小腦幕腦膜瘤切除術后；血流感染，顱內感染。

2　臨床藥師的分析

患者入院后的多次血和腦脊液細菌培養試驗均提示為鮑曼不動桿菌，故可明確診斷為鮑曼不動桿菌所致的血流和顱內感染。此外，藥敏試驗提示細菌僅對多黏菌素類抗生素敏感，對其他抗生素均耐藥。對患者給予美羅培南、舒巴坦和米諾環素聯合治療2周，效果不佳。為何？下一步抗感染治療方案又如何制定？臨床藥師分析如下。

1）抗感染治療效果不佳的原因是什么？

根據患者的臨床表現、檢查結果和用藥方案，考慮抗感染治療效果不佳的原因主要有以下幾點：是否有新的感染部位？是否有新的致病菌？病灶的引流是否通暢？致病菌對藥物耐藥？給藥劑量及間隔是否合適？藥物在組織中能否達到治療濃度？①患者使用呼吸機輔助通氣，但肺部聽診和X線檢查均未提示有肺部感染。另外，中心靜脈導管、導尿管的更換時間不到1周，提示導管相關感染的可能性不大。因此，暫不考慮有新的感染部位。②患者的血1-3-β-D-葡聚糖試驗呈陰性，且沒有其他證據提示為真菌感染，而多次血和腦脊液細菌培養試驗均提示為鮑曼不動桿菌，故認為鮑曼不動桿菌為致病菌。③由于家屬不配合，一直未對患者留置引流管進行腦脊液引流，致使顱內病灶不能清除。因此，腦脊液引流不暢可能是抗感染治療效果不佳的主要原因之一。④患者為XDRAB感染，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[4]推薦使用兩藥或三藥聯合治療，如聯合使用含舒巴坦的復合制劑（或舒巴坦）、多西環素（或米諾環素）和碳青霉烯類抗生素以及聯合使用亞胺培南、利福平和多黏菌素類抗生素或妥布霉素等。根據該共識，選擇美羅培南、舒巴坦和米諾環素聯合治療是合適的。⑤根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，對合并顱內感染的嚴重感染患者，推薦的美羅培南劑量為2 g、q8h，舒巴坦劑量為8 g/d（分3 ～ 4次使用），米諾環素劑量為100 mg、q12h。患者目前在接受美羅培南2 g、q8h，舒巴坦3 g、q8h和米諾環素50 mg、q12h的聯合治療，其中美羅培南和舒巴坦的劑量合適，但米諾環素的劑量偏小。⑥由于存在血腦屏障，藥物在腦脊液中的濃度常明顯低于血清濃度。然而在腦膜炎時，細菌酸性代謝產物的蓄積會致腦脊液pH下降，引起血和腦脊液間的pH梯度升高，有利于藥物向腦脊液擴散，故腦膜炎越嚴重，血和腦脊液間的pH梯度越大，越有利于藥物透過血腦屏障[5]。美羅培南在大劑量使用時能透過有炎癥的血腦屏障，達到治療濃度。舒巴坦在腦膜炎患者腦脊液中的濃度較在無腦膜炎患者中高33%[6]。米諾環素不能透過血腦屏障，不推薦用于顱內感染治療。臨床研究顯示，高達62%的嚴重感染患者存在胃腸功能損害[7-8]。米諾環素為口服藥物，嚴重感染患者對其的吸收可能存在障礙，使之聯合治療血流感染的效果也不佳。

2）如何制定下一步的抗感染治療方案？

替加環素常用于XDRAB感染的聯合治療，常規給藥劑量50 mg、q12h的血藥濃度較低。Scheetz等[9]提出，給予較高劑量的替加環素以提高其血藥濃度，對XDRAB或中介的鮑曼不動桿菌導致的血流感染治療的效果更好。替加環素在腦膜炎和非腦膜炎患者中能透過血腦屏障的量均非常少，遠遠低于治療鮑曼不動桿菌感染的體內最低抑菌濃度，因此不推薦用于顱內感染治療。阿米卡星是臨床上較常用的氨基糖苷類抗生素，血腦屏障透過率低，經靜脈注射后即使在腦膜炎患者腦脊液中的藥物濃度也達不到治療濃度。不過，有文獻[10]報告，阿米卡星鞘內注射可提高顱內感染治療的效果，同時減少全身不良反應，推薦劑量為5 ～ 50 mg/d。Block等[11]的研究證實，阿米卡星鞘內注射20 mg后，患者腦脊液中的藥物峰濃度為140 μg/ml，24 h時的濃度也＞20 μg/ml，故推薦給藥劑量為每周2次各注射1次20 mg。

美羅培南為時間依賴性抗生素，其殺菌效果與藥物濃度超過最低抑菌濃度的維持時間占給藥間隔時間的百分率相關，提高此百分率可提高治療效果。Dandekar等[12]比較了美羅培南經靜脈輸注30 min和3 h的藥效、藥代動力學參數，發現在最低抑菌濃度為4 mg/L時，30 min輸注500和2 000 mg美羅培南的藥物濃度超過最低抑菌濃度的維持時間占給藥間隔時間的百分率分別為30%和58%，延長輸注時間至3 h，則此百分率分別提高到43%和73%，即延長輸注時間可增強該藥的治療效果。舒巴坦為β-內酰胺酶抑制劑，與美羅培南聯合使用有協同抗微生物作用。

3　臨床藥師的建議

基于以上分析，臨床藥師建議停用米諾環素，改用替加環素100 mg、q12h；加用阿米卡星每周2次各鞘內注射1次20 mg；延長美羅培南的輸注時間至3 h，并與舒巴坦同時輸注；放置腰椎穿刺引流管引流腦脊液。

4　藥物不良反應監測及臨床轉歸

替加環素的主要不良反應為胃腸道不適、肝功能障礙、胰腺炎和艱難梭菌相關腹瀉，故臨床藥師在患者治療過程中密切關注了其肝功能、腹部癥狀和大便情況，以期及時發現藥物不良反應。阿米卡星鞘內注射的主要不良反應是抽搐、癲癇發作等，通過降低患者的頭部位置及注射時經腰椎穿刺處一邊抽取腦脊液稀釋藥物、一邊緩慢注射可預防這些不良反應的發生。

患者接受上述治療方案治療5 d后，體溫37.2 ℃，白細胞計數6.75×109/L，中性粒細胞百分比74.4%，降鈣素原0.08 ng/ml；血和腦脊液細菌培養結果均呈陰性；腦脊液常規檢查顯示為黃色、微濁，蛋白定性試驗+，紅細胞計數415/mm3，白細胞計數187/mm3，多核細胞百分比19%，單核細胞百分比81%；腦脊液生化檢查顯示，蛋白6.60 g/L，葡萄糖4.9 mmol/L，氯離子111.8 mmol/L，乳酸脫氫酶313.0 U/L。繼續使用該方案治療至第14日，因患者的多次血細菌培養結果均呈陰性，且其血白細胞計數、中性粒細胞百分比和降鈣素原水平均在正常范圍，遂停用替加環素；治療至第21日，患者的腦脊液生化和常規檢查結果均正常，故停用阿米卡星。患者在使用此方案治療過程中未出現不良反應。

5　結語

在對本例患者的藥物治療過程中，臨床藥師作為臨床治療團隊中的一員，發揮藥學專業特長，對患者原抗感染治療效果不佳的原因進行分析，協助醫師選用合適的藥物，根據藥效、藥代動力學原理對美羅培南和舒巴坦的輸注時間提出合理建議，并對患者可能出現的藥物不良反應進行預防及觀察，提供了全程化的藥學服務，最終使得對患者的抗感染治療獲得滿意效果。

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A case report on the treatment of intracranial and bloodstream infection caused by extensively drug resistant Acinetobacter baumannii

CHEN Zhangzhang*, YE Xiaofen, JIN Zhiping**

(Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

One patient with intracranial and bloodstream infection caused by extensively drug resistant Acinetobacter baumannii after excision of tentorial meningioma did not have positive response to the conventional medication. The clinical pharmacists took advantage of their expertise to adjust the regimen and got satisfactory results based on the site and degree of the infection and the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of the antibacterial agents.

Acinetobacter baumannii; extensively drug resistant; intracranial infection; bloodstream infection

R517.9; R453.2

C

1006-1533(2015)23-0071-03

陳璋璋，主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail: chen.zhangzhang@zs-hospital.sh.cn

**通訊作者：金知萍，主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail: Jin.zhiping@zs-hospital.sh.cn

（2015-11-13）