聚桂醇與平陽(yáng)霉素治療頜面部血管瘤療效與并發(fā)癥臨床對(duì)照研究*

徐慧高 呂志玲 王平 楊建榮 徐澤東 耿強(qiáng) 王思明

血管瘤的發(fā)病率為1%~8%，其治療方法有藥物注射治療、90鍶放射治療、手術(shù)治療、冷凍、激光等等[1-3]，但每一種治療手段都有其優(yōu)缺點(diǎn)，醫(yī)患雙方均選擇經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)傷小、安全的治療方法，以藥物注射治療為首選，藥物注射治療也有變化，以往以魚肝油酸鈉治療，后來(lái)逐漸被平陽(yáng)霉素所替代，后來(lái)又有以聚桂醇、普奈洛爾（心得安）注射血管瘤的報(bào)道[4-6]。為此，筆者以聚桂醇與平陽(yáng)霉素治療頜面部血管瘤進(jìn)行了對(duì)照研究，主要研究其療效和并發(fā)癥兩個(gè)方面，取得了較滿意的結(jié)果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2014年6月本院確診為頜面部血管瘤并接受藥物注射治療的門診和住院患者共108例，隨機(jī)分為聚桂醇組和平陽(yáng)霉素組。入選標(biāo)準(zhǔn)：病變發(fā)生于口腔頜面部，確診為海綿狀血管瘤和毛細(xì)血管瘤的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：病變發(fā)生于頜面部以外的患者，已接受治療的復(fù)診患者，年齡在10歲以上的患者；接受治療后沒有及時(shí)復(fù)診和難以隨診的患者亦排除在外。共治療108例，其中2例患者沒有完成治療和難以聯(lián)系復(fù)診排除。資料完整的106例患者中，男55例，女51例；年齡最小3 d，最大10歲，病變均發(fā)生于頜面部；病變范圍0.3 cm×0.5 cm~3.0 cm×5.0 cm，單發(fā)病變患者85例，多發(fā)病變患者21例。聚桂醇組治療54例，平陽(yáng)霉素組治療52例。

1.2 方法 兩組資料術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)檢查，排除手術(shù)禁忌，簽署知情同意書。術(shù)前常規(guī)消毒，均以0.5 mm注射針頭刺入給藥，以減輕針頭刺入時(shí)對(duì)軟組織的損傷，給藥后壓迫病變周圍組織。

操作在吸入麻醉?xiàng)l件下進(jìn)行，吸入麻醉下患兒處于被麻醉狀態(tài)，操作時(shí)注射部位更準(zhǔn)確、藥物注射的劑量更精確，不足之處是增加了治療費(fèi)用和患者的時(shí)間成本。

聚桂醇組單純使用聚桂醇注射液（Lauromacrogol Injection 10 mL：100 mg），國(guó)藥準(zhǔn)字H20080445，陜西天宇制藥有限公司生產(chǎn)。按體表瘤體面積每1.0 cm×1.0 cm注射1 mL的劑量給藥，進(jìn)行第一次注射時(shí)用藥量0.5~3 mL，回抽有血后將藥物緩慢注入瘤體內(nèi)。如瘤體表面大于1 cm2時(shí)，應(yīng)行2~3個(gè)注射點(diǎn)注射。治療時(shí)可在同一刺入點(diǎn)呈三角形向不同方向注射藥物，一般以2~3個(gè)點(diǎn)為宜，注射后瘤體表面呈丘狀灰白色，局部繼續(xù)施壓3 min以延長(zhǎng)藥物在瘤體內(nèi)的作用時(shí)間，以防藥物外滲到正常組織。7~10 d復(fù)診，行下一次注射。第2、3次注射時(shí)，針頭進(jìn)入病變組織的感覺為韌性組織，回抽無(wú)血。

平陽(yáng)霉素組治療前將8 mg的平陽(yáng)霉素（天津太和制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)120403）和5 mL的利多卡因、5 mg的地塞米松混合配制，平陽(yáng)霉素的藥物濃度為1.6 mg/mL，注射的點(diǎn)數(shù)以血管瘤的體表面積為基礎(chǔ)，參照聚桂醇的治療標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)針從周邊正常組織刺入，注射藥物至瘤體內(nèi)。注射后局部施壓1~3 min，一般觀察至不出血為止，用藥量最小為0.5 mL，最大為2 mL。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效。療效評(píng)價(jià)參照國(guó)內(nèi)通用標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)：無(wú)效，瘤體無(wú)縮小；2級(jí)：有效，瘤體縮小不足2/3；3級(jí)：顯效，瘤體基本治愈，色澤接近正常；4級(jí)：治愈，瘤體消失無(wú)殘余，表面皮膚色澤正常[7]。（2）并發(fā)癥：分兩個(gè)階段，一是觀察治療過程中的并發(fā)癥，如胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、感染、組織壞死；二是觀察治療后的并發(fā)癥，在治療后每3個(gè)月復(fù)診1次，持續(xù)一年，觀察瘢痕形成、是否影響正常生理功能等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用PEMS 3.1軟件包對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 對(duì)入選病例分別進(jìn)行藥物注射治療，直至病變完全消失，療程為1~5次不等，療程最短的病例注射聚桂醇治療1次即痊愈，最多的病例治療5次。治療后隨訪3月~1年，聚桂醇組治愈50例，顯效4例，平陽(yáng)霉素組治愈33例，顯效12例，有效7例，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=7.3，P<0.01），見表 1。

表1 兩組療效比較 例

2.2 兩組并發(fā)癥比較 治療過程中的并發(fā)癥一般發(fā)生在注射后24 h內(nèi)，多表現(xiàn)為低熱，胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉等），局部軟組織腫脹和注射部位形成潰瘍型壞死。兩組術(shù)中并發(fā)癥均采取對(duì)癥治療，均得以控制。兩組術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=7.2，P<0.01），見表 2。

表2 兩組并發(fā)癥比較 例（%）

3 討論

3.1 血管瘤的病因及治療理念 血管瘤是嬰幼兒時(shí)期最常見的腫瘤，是先天性血管畸形。胚胎血管內(nèi)皮增生所致，絕大多數(shù)為良性。其病因尚不明確[1-2]，主要有以下四種假說(shuō)：胚胎殘留學(xué)說(shuō)、雌激素學(xué)說(shuō)、病毒學(xué)說(shuō)和基因與遺傳學(xué)說(shuō)。前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為人體胚胎發(fā)育過程中，特別是在早期血管性組織分化階段，由于其控制基因段出現(xiàn)小范圍錯(cuò)構(gòu)，而導(dǎo)致其特定部位組織分化異常，并發(fā)展成血管瘤。也有學(xué)者認(rèn)為，在胚胎早期（8~12個(gè)月）胚胎組織遭受機(jī)械性損傷，局部組織出血造成部分造血干細(xì)胞分布到其他胚胎特性細(xì)胞中，其中一部分分化成為血管樣組織，并最終形成血管瘤。血管瘤或血管畸形絕大多數(shù)為良性，由于所觀察的人群及年齡階段不同，其發(fā)生率報(bào)道差異較大，介于1%~12%之間，女性發(fā)病率高于男性。其發(fā)病部位最多見于皮膚和皮下組織，尤其是頭頸部皮膚。其次，顱內(nèi)、肝臟及深部肌肉、骨骼亦可受累，而膀胱和小腸等內(nèi)臟器官則較少見。據(jù)傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)分類，血管瘤可分為毛細(xì)血管瘤、海綿狀血管瘤、混合性血管瘤及蔓狀血管瘤，而據(jù)Mulliken和Glowacki在1982年所提分類法，則分為（真性）血管瘤（hemangioma）及血管畸形（vascular malformation）兩大類。由于后者是建立在臨床及組織學(xué)基礎(chǔ)上的分類，更能準(zhǔn)確地反映不同種類血管瘤的特點(diǎn)，有利于臨床上采取不同治療方式，故已被大多數(shù)臨床醫(yī)生所接受。（真性）血管瘤常于出生后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，往往在6個(gè)月以內(nèi)快速增殖（proliferative phase），此后漸入消退期（involuting phase），血管瘤增長(zhǎng)逐漸停止并開始緩慢地消退直至消退完成期（involuted phase），時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)10年左右。在組織學(xué)上，增殖期以血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelialcell，VEC）異常增殖為主要特征，可有管腔化和肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。消退期VEC明顯減少，可見纖維結(jié)締組織和脂肪充填，肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。相反，血管畸形出生時(shí)即存在，隨生長(zhǎng)發(fā)育逐漸成比例地長(zhǎng)大，且不會(huì)自然地消退。組織學(xué)上由異常血管聚集而成，可以是動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管、淋巴管或以上幾種混合存在，其VEC是成熟型細(xì)胞，肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)亦正常。

血管瘤雖不危及生命，但往往因影響容貌而給患兒及家屬帶來(lái)巨大心理壓力，此外尚能引起潰瘍、出血和疼痛等并發(fā)癥，故應(yīng)引起重視并應(yīng)及早進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。

臨床上關(guān)于血管瘤和血管畸形的鑒別是困難的，沒有客觀的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，因此，以Haggstrom等[3]不少學(xué)者認(rèn)為血管瘤自然消退的時(shí)間很晚，并且很少能達(dá)到完全消退的地步，建議及早治療。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者所形成的共識(shí)是一旦發(fā)現(xiàn)血管瘤增長(zhǎng)擴(kuò)散或加深，就應(yīng)積極采取有效措施，而不應(yīng)有年齡方面的限制。對(duì)頭面部，累及眼、耳、鼻、口咽等特殊部位尤其是生長(zhǎng)迅速的血管瘤必須早期進(jìn)行干預(yù)治療，目前醫(yī)學(xué)仍處于半醫(yī)學(xué)的水平，尚無(wú)法從病因?qū)W方面解決血管瘤的成因問題，因此有效的治療手段就變的尤為重要，多種治療方法均被探究[8]。血管瘤的治療方法很多，有手術(shù)、藥物注射、放射、冷凍和激光治療等等，各種治療方法均有療效，但同時(shí)又各具不足之處，如臨床上最常用的平陽(yáng)霉素和地塞米松的聯(lián)合注射治療血管瘤，其療效是肯定的[9-11]，所見報(bào)道在70%~95%之間，但其不足之處同樣很多，如注射過程中因小兒不配合，易損傷鄰接組織器官和藥物的外漏，注射后因各種原因組織出現(xiàn)壞死并繼發(fā)感染，注射后瘢痕形成，瘢痕的攣縮影響美觀和生理功能如上下瞼外翻，眼睛閉合不全等等。因此，在注射療法的范圍內(nèi)尋求更有效、并發(fā)癥更低的藥物和手段是近年來(lái)口腔醫(yī)學(xué)、皮膚科學(xué)等涉及專業(yè)共同探討的課題。

用聚桂醇治療靜脈曲張和囊腫多有報(bào)道[12-14]，近年來(lái)其治療血管瘤的機(jī)制與療效同樣被探究。聚桂醇注射液是一種硬化劑，具有麻醉作用，為聚氧乙烯月桂醇化合物，其成分與聚乙二醇單十二醚相同，作用機(jī)理是聚桂醇注射液在曲張靜脈旁注射后能使曲張靜脈周圍纖維化，壓迫曲張靜脈并損傷血管內(nèi)皮、促進(jìn)血栓形成、阻塞血管，導(dǎo)致管腔狹窄，最終閉鎖[15-17]。內(nèi)鏡下采用大劑量聚桂醇血管內(nèi)注射是治療食管靜脈曲張破裂出血的有效方法[13-14]。聚桂醇具有麻醉功效，在硬化治療時(shí)耐受性好，注射后無(wú)痛感，最常見的并發(fā)癥為治療后血管瘤區(qū)域組織腫脹，幾天后消退，不引起全身性反應(yīng)或嚴(yán)重局部變化[14]。

3.2 平陽(yáng)霉素與地塞米松的作用機(jī)制 平陽(yáng)霉素治療血管瘤作用機(jī)制主要是藥物注入瘤體后與增生活躍的血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA分子特異性結(jié)合，促使二價(jià)鐵氧化成三價(jià)鐵，產(chǎn)生游離基再作用于DNA，抑制細(xì)胞的DNA合成并離斷DNA單、雙鏈。干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和增殖，促進(jìn)血管瘤退化，從而達(dá)到治療血管瘤的目的[8-9]。

地塞米松（GC）在平陽(yáng)霉素注射治療血管瘤的過程中多被同時(shí)應(yīng)用，其進(jìn)入瘤體內(nèi)后通過GC受體的介導(dǎo)，與GC受體結(jié)合形成激素一受體復(fù)合物后，再與靶基因中的激素反應(yīng)元件相互作用，經(jīng)由復(fù)雜的信號(hào)傳遞過程，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。從而抑制了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌，阻礙了血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，能明顯抑制VEGF的分泌，促進(jìn)血管瘤消退。從其作用機(jī)制表明，地塞米松的應(yīng)用可增強(qiáng)治療效果并利于減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3.3 兩組治療效果與并發(fā)癥的相關(guān)因素 本次研究結(jié)果顯示，聚桂醇組共治療54例，治愈50例，顯效4例。而平陽(yáng)霉素組共治療52例，治愈33例，顯效12例，有效7例，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)原因，說(shuō)明用同樣的治療方法、同樣的操作，聚桂醇的治療效果優(yōu)于平陽(yáng)霉素。再者，并發(fā)癥的統(tǒng)計(jì)顯示，聚桂醇組并發(fā)癥的發(fā)生率為48.15%，其中術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率為35.19%，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為12.96%，而平陽(yáng)霉素組的發(fā)生率為71.15%，術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率為48.08%，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為23.08%，兩組并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聚桂醇在治療頜面部血管瘤方面并發(fā)癥發(fā)生率低于平陽(yáng)霉素組。提示聚桂醇治療血管瘤的結(jié)果優(yōu)于平陽(yáng)霉素，并發(fā)癥少于對(duì)照組，臨床治療具可行性。聚桂醇是治療頜面部血管瘤的理想藥物，治療效果優(yōu)于以往的平陽(yáng)霉素等藥物治療。并發(fā)癥少，可廣泛應(yīng)用于頜面部血管瘤的臨床治療。當(dāng)然這只是在注射治療方面做了研究，同時(shí)，治療的數(shù)量還不是太大。

筆者還發(fā)現(xiàn)，兩組病例其治療效果均與血管瘤的病變大小有關(guān)，病變?cè)酱笮枰幬锏牧亢椭委煷螖?shù)就越多，因?yàn)橹委熤幸⑸浜蟛∽兘M織均變?yōu)樯n白色為準(zhǔn)。其二治療效果與并發(fā)癥的發(fā)生與否及是否能及時(shí)復(fù)診及家庭護(hù)理等因素均有關(guān)[15-17]，臨床還發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥特別是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與患者的年齡有關(guān)：小于3歲的患者其并發(fā)癥發(fā)生率低，經(jīng)過3~12個(gè)月的隨診，少有并發(fā)癥的發(fā)生。而大于3歲的患者，并發(fā)癥的發(fā)生率高，且后遺癥較多，為此筆者將繼續(xù)就并發(fā)癥方面進(jìn)行研究。

[1]徐慧高.口腔頜面部腫瘤的現(xiàn)代診斷與治療[M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2003：247-256.

[2]徐慧高，呂志玲.涎腺腫瘤[M].南京：南京大學(xué)出版社，2011：207-210.

[3] Haggstrom A N，Drolet B A，Baselga E，et al.Prospective study of infantile hemanlgiomas：clinical characteristics predicting complications and treatment[J].Pediatrics，2006，118（3）：882-887.

[4]徐慧高.吸入麻醉在小兒頜面部特殊部位血管瘤臨床治療中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代診斷與治療，2011，13（1）：1311-1312.

[5] Holland K E.Drolet B A.Infantile hemangioma[J].Pediatr clin North Am，2010，57（5）：1069-1083.

[6]伍尚敏，魯開化.血管瘤藥物治療的現(xiàn)狀[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2007，16（1）：133-137.

[7]曾勇.平陽(yáng)霉素局部注射治療小兒血管瘤的療效觀察[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，25（1）：33-35.

[8]郝德鋒，潘學(xué)洪.平陽(yáng)霉素在治療血管瘤中的幾個(gè)問題[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2001，10（6）：495.

[9]吳洪斌.平陽(yáng)霉素的不良反應(yīng)[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2000，4（14）：245-246.

[10]胡興周.聯(lián)合應(yīng)用平陽(yáng)霉素、地塞米松、利多卡因治療頜面部血管瘤了臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥前沿，2012，2（28）：62-63.

[11]魏華，丁勇，孔燕，等.平陽(yáng)霉素聯(lián)合地塞米松內(nèi)注治療小兒特殊部位血管瘤的療效[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（12）：953-955.

[12]楊榮強(qiáng)，張燕敏，高群，等.1%聚桂醇注射液局部注射治療小兒體表血管瘤臨床觀察[J].中華小兒外科雜志，2011，32（9）：715-716.

[13]史愛萍.心理干預(yù)治療產(chǎn)后抑郁癥的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（1）： 37-38.

[14]周輝，王震，楊萍.等.聚桂醇治療皮膚血管瘤78例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（4）：484-485.

[15]楊瓊.聚桂醇治療嬰幼兒頜面部血管瘤及海綿狀血管畸形的療效分析與護(hù)理[J].中國(guó)美容醫(yī)藥，2011，20（4）：219.

[16] Drolet B A，Swanson E A，F(xiàn)rieden I J，et al.Infantile hemangiomas：an emerging health isse link to an increased rate of lom brith infants[J].J Pediatr，2008，153（5）：712-715.

[17] 熊建明，李衛(wèi)民，李定軍，等.基層醫(yī)院下肢靜脈血栓形成診治現(xiàn)狀的調(diào)查研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（31）：4.