負(fù)壓引流聯(lián)合重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子治療難愈性創(chuàng)面的臨床隨機(jī)對照研究

劉 濤，王 鵬，王勇嶺

（1.河北省人民醫(yī)院燒傷科，河北 石家莊 050051；2.白求恩國際和平醫(yī)院燒傷整形科，河北 石家莊 050082；3.中國人民解放軍第二五五醫(yī)院燒傷科，河北 唐山 063000）

負(fù)壓引流聯(lián)合重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子治療難愈性創(chuàng)面的臨床隨機(jī)對照研究

劉 濤1，王 鵬2，王勇嶺3

（1.河北省人民醫(yī)院燒傷科，河北 石家莊 050051；2.白求恩國際和平醫(yī)院燒傷整形科，河北 石家莊 050082；3.中國人民解放軍第二五五醫(yī)院燒傷科，河北 唐山 063000）

目的 觀察負(fù)壓引流系統(tǒng)聯(lián)合重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子(rh-aFGF，recombinant human acidic fibroblast growth factor)治療難愈性創(chuàng)面的有效性及安全性。方法入選3個(gè)研究中心194例深Ⅱ度燒傷、Ⅲ度燒傷、糖尿病足潰瘍、血管性慢性潰瘍患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)列表、多中心分層隨機(jī)方法分為兩組，治療組98例，對照組96例。治療組采用創(chuàng)面封閉式負(fù)壓引流技術(shù)同時(shí)引流前，引流中給予rh-aFGF沖洗治療。對照組采用VSD治療，同時(shí)圍引流期給予生理鹽水水沖洗。連續(xù)治療15 d，觀察創(chuàng)面愈合情況。結(jié)果聯(lián)合VSD治療，rh-aFGF干預(yù)后肉芽組織生長評分顯著高于對照組[(2.6±1.5)分vs(1.9±1.4)分，P=0.027]，此外治療組完全愈合時(shí)間[(14..6±5.2)d]比對照組[(19.5±7.9)d]短，治療組住院時(shí)間[(13.4±4.7)d]明顯短于對照組[(16.4±5.2)d]，引流后殘余創(chuàng)面面積明顯[(15.4±1.9)cm2]明顯小于對照組[(19.3±2.1)cm2]，兩組比較差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外遠(yuǎn)期隨訪顯示，rh-aFGF有利于降低愈合后創(chuàng)面感覺異常發(fā)生率，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.16，P=0.000)。結(jié)論負(fù)壓引流與rh-aFGF聯(lián)合治療可顯著促進(jìn)肉芽組織生長，兩者聯(lián)合治療可作為難愈性創(chuàng)面重要的治療方案。

負(fù)壓引流；重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子；難愈性創(chuàng)面

各種原因(燒傷、手術(shù)、意外創(chuàng)傷、原發(fā)性疾病)導(dǎo)致的大面積創(chuàng)傷往往較難愈合，傳統(tǒng)換藥方法需要較長時(shí)間，同時(shí)耗費(fèi)大量醫(yī)務(wù)人員勞力，換藥時(shí)給患者帶來較大的痛苦[1]。創(chuàng)面早期水腫及感染是阻礙愈合的主要原因之一，負(fù)壓封閉引流裝置因其可以減輕水腫、減少炎癥因子、減少細(xì)菌附著而得到了廣泛應(yīng)用[2]。然爾對于大部分傷口或慢性潰瘍創(chuàng)面，肉芽組織的生長依然較為緩慢，因此VSD的應(yīng)用存在局限。重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子是由155個(gè)氨基酸殘基組成的多肽生長因子，創(chuàng)傷時(shí)由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、吞噬細(xì)胞分泌，通過激活RAS-MAPK信號通路，刺激肉芽組織的生長[3]，補(bǔ)充了VSD的局限性，因此將rh-aFGF與VSD聯(lián)合應(yīng)用可能對于難愈性傷口具有更好的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：①3～80歲，男女不限；②診斷為深Ⅱ度燒傷、Ⅲ度燒傷(依據(jù)國際慣例采用三度四分法進(jìn)行區(qū)分)[4]、糖尿病足潰瘍(主要包括濕性壞疽及混合性壞疽)、壓瘡(Ⅲ期、Ⅳ期壓瘡，潰瘍甚至皮下脂肪、肌肉、骨、肌腱或關(guān)節(jié)腔)；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者創(chuàng)面有大面積的血管、神經(jīng)暴露或大面積出血；②妊娠哺乳婦女；③合并有傳染性疾病(肺結(jié)核、病毒性肝炎)；創(chuàng)面合并有嚴(yán)重的免疫性疾病(天皰瘡，艾滋病病性創(chuàng)面等)；④患者合并有精神障礙；⑤患者凝血功能異常或血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L。

1.2 研究方法 入選3個(gè)參與研究醫(yī)院燒傷科、普外科、內(nèi)分泌科、骨科194例患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)列表，多中心分層隨機(jī)方法分為兩組，治療組98例，對照組96例。兩組均實(shí)施VSD治療：利多卡因局部麻醉，用新潔爾滅、聚維酮碘、雙氧水,碘伏常規(guī)沖洗3遍后，大劑量生理鹽水將周圍血污沖干凈，將創(chuàng)周的壞死角質(zhì)層揭除，治療組采用1～5支rh-aFGF(1支/5 cm2)配置10～50 ml溶媒直接沖洗創(chuàng)面，對照組則僅用生理鹽水沖洗。沖洗后根據(jù)創(chuàng)面大小設(shè)計(jì)VSD敷料(武漢維斯第醫(yī)用科技有限公司生產(chǎn))，若創(chuàng)面較大，采用“串聯(lián)法”予以覆蓋，最終VSD敷料應(yīng)完全覆蓋創(chuàng)面周圍健康皮膚2～3 cm。如創(chuàng)面較深需將敷料填塞至深腔底部，不留死腔，生物透性粘貼薄膜封閉材料(3M公司生產(chǎn))所覆蓋的整個(gè)創(chuàng)面，超出創(chuàng)緣4～5 cm以保證完全封閉不漏氣后將引流管與負(fù)壓引流系統(tǒng)接通，并維持負(fù)壓值-80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)至-125 mmHg之間。連續(xù)引流5～7 d更換敷料，VSD引流期間治療組每日采用rh-aFGF 5支溶于1 000 ml生理鹽水沖洗創(chuàng)面，對照組僅給予生理鹽水沖洗，引流過程注意密封，引流瓶內(nèi)液面水平，若出現(xiàn)引流管堵塞情況可采用肝素水推入引流管內(nèi)。兩組連續(xù)負(fù)壓引流7 d，觀察創(chuàng)面愈合情況。

1.3 研究指標(biāo) 肉芽生長情況(采用評分法，3分：肉芽生長良好，完全覆蓋創(chuàng)面，顏色鮮紅；2分：肉芽生長良好,覆蓋創(chuàng)面達(dá)50%以上，顏色鮮紅；1分：可見肉芽生長，覆蓋創(chuàng)面25%～50%；0分：可見肉芽生長，覆蓋創(chuàng)面少于25%)、7 d后殘余創(chuàng)面面積、完全愈合時(shí)間(傷口完全上皮化時(shí)間)、住院時(shí)間(負(fù)壓引流治療開始至出院時(shí)間)、不良事件(心、肝、腎、過敏事件等)，遠(yuǎn)期隨訪3個(gè)月觀察瘢痕面積，術(shù)后皮膚局部瘙癢或感覺異常發(fā)生人數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS8.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比較表示，根據(jù)方差是否齊性選擇統(tǒng)計(jì)方法，若方差齊性則選擇t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，若方差不齊則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組年齡、性別、創(chuàng)面面積、創(chuàng)面構(gòu)成類型等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)，見表1。治療過程中無一例退出治療方案，無一例因不良事件失訪，近期隨訪率達(dá)100%。通過遠(yuǎn)期門診或病房隨訪(3個(gè)月)，治療組隨訪41例，對照組隨訪37例，失訪率較高。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

組別治療組(n=98)對照組(n=96)年齡(年) 53.4±14.5 54.4±12.9性別(男/女，例) 64/34 66/30燒傷創(chuàng)面面積(cm2) 34.2±11.2 32.9±12.3糖足及壓瘡創(chuàng)面面積(cm2) 21.4±7.6 22.2±8.4深Ⅱ度燒傷/Ⅲ度燒傷/糖足/壓瘡(例) 31/23/30/14 34/18/27/17

2.2 肉芽生長情況 治療組肉芽組織生長狀況及覆蓋面積顯著高于對照組(t=2.67，P=0.027)。深Ⅱ度燒傷肉芽生長明顯快于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.12，P=0.004)，此外治療組Ⅲ度燒傷、糖足/壓瘡創(chuàng)面肉芽生長均較單獨(dú)VSD肉芽生長狀況更好(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組肉芽生長情況比較(±s)

表2 兩組肉芽生長情況比較(±s)

治療組(n=98)對照組(n=96)t值P值2.7±1.1 1.8±0.7 3.12 0.004 2.4±1.2 1.6±0.8 2.43 0.021 2.8±1.4 2.1±1.3 2.26 0.032 2.6±1.5 1.9±1.4 2.67 0.027

2.3 創(chuàng)面愈合情況 負(fù)壓引流后5～7 d后，治療組殘余創(chuàng)面面積為(15.4±1.9)cm2，對照組為(19.3±2.1)cm2，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；住院時(shí)間兩組分別為(13.4±4.7)d、(16.4±5.2)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組完全愈合時(shí)間分別為(14.6±5.2)d、(19.5±7.9)d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組創(chuàng)面愈合情況比較(±s)

表3 兩組創(chuàng)面愈合情況比較(±s)

治療組(n=98)對照組(n=96)t值P值15.4±1.9 19.3±2.1 4.24 0.000 13.4±4.7 16.4±5.2 2.27 0.031 ) 14.6±5.2 19.5±7.9 3.24 0.000

2.4 創(chuàng)面遠(yuǎn)期預(yù)后 3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，治療組瘢痕面積較對照組明顯縮小，瘢痕面積縮小達(dá)41.4%，兩組比較差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。此外隨訪發(fā)現(xiàn)，對照組有86.5%的患者創(chuàng)面感覺異常，治療組僅29.2%的患者存在創(chuàng)面感覺異常，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組創(chuàng)面愈合情況比較(±s)

表4 兩組創(chuàng)面愈合情況比較(±s)

組別治療組(n=41)對照組(n=37)t/χ2值P值瘢痕面積(cm2) 7.2±3.2 12.3±4.1 4.24 0.000創(chuàng)面感覺異常[例(%)] 12(29.2) 32(86.5) 25.16 0.000

2.5 不良事件 治療組創(chuàng)面感染率為8.1%，對照組為14.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.98，P=0.159)，即rh-aFGF并未增加創(chuàng)面感染機(jī)會。兩組心、肝、腎功能VSD前后未見明顯改變，也未見明顯創(chuàng)面不良事件。

2.6 典型病例 Wang LP，男，48歲，頸部高位截癱，診斷為腰髓部褥瘡并進(jìn)行性增大，病程34 d。入院時(shí)髓尾部可見褥瘡創(chuàng)面，創(chuàng)面約25 cm×25 cm，深達(dá)椎骨，上覆大量壞死組織，椎骨外漏壞死無活性。抗感染、清創(chuàng)等物理治療均無明顯愈合跡象。入院后給予VSD聯(lián)合重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子治療；入院第31天，創(chuàng)面縮小為原創(chuàng)面的l/3，肉芽組織生長良好。入院第37天，治愈出院組織新鮮(見圖1)。

圖1 a:入院時(shí)髓尾部可見褥瘡創(chuàng)面，深達(dá)椎骨，上覆大量壞死組織。b:入院后給予VSD聯(lián)合重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子治療；c：入院第31天，創(chuàng)面縮小為原創(chuàng)面的l/3，肉芽組織生長良好；d:入院第37天，治愈出院組織新鮮。

3 討 論

對于難愈性傷口，負(fù)壓引流技術(shù)有多方面的優(yōu)點(diǎn)[5]：①通過形成封閉環(huán)境清除水腫液、滲出物，減少水腫所致的肉芽組織生長障礙；②此外負(fù)壓封閉環(huán)境可以去除細(xì)菌、炎癥因子，密閉負(fù)壓環(huán)境一方面細(xì)菌生長緩慢，另外一方面可阻止細(xì)菌的入侵；③敷料由聚乙烯醇醫(yī)用泡沫組成，具有半透明、高韌性、生物相容性高等特點(diǎn)，可以增加引流管與創(chuàng)面的接觸面積，防止組織塊常規(guī)引流的堵塞，醫(yī)用泡沫材料的媒介減少了死腔，有利于沖洗藥物充分接觸傷口[4]。然而VSD依然不能解決肉芽組織生長的問題，對于傷口深至真皮層的傷口，愈合時(shí)間依然較長[6]。有研究顯示，VSD引流7 d后，肉芽生長覆蓋依然僅為30%，肉芽組織較為暗淡[7]。

重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子是采用基因工程技術(shù)合成的多肽生長因子，可通過與酪氨酸相關(guān)受體結(jié)合后激活RAS-MAPK信號通路，刺激肉芽組織快速生長[8]。有研究顯示，對于Ⅲ度燒傷患者，采用rh-aFGF治療后相比于安慰劑，肉芽組織覆蓋50%以上的時(shí)間縮短了近4 d。因此將VSD與rh-aFGF聯(lián)合治療，一方面既可以減少創(chuàng)面感染、水腫，另外一方面也可以快速刺激肉芽組織生長，加快愈合時(shí)間[9]，本研究證實(shí)了這種猜想的合理性。研究結(jié)果顯示，與VSD聯(lián)合治療后患者創(chuàng)面感染率較傳統(tǒng)換藥明顯減少，這可能與VSD負(fù)壓引流減少組織水腫、減少細(xì)菌附著、減少炎癥因子有關(guān)。同時(shí)肉芽組織的生長明顯快于單純VSD治療。rh-aFGF干預(yù)后肉芽組織評分[(2.6±1.5)分vs(1.9±1.4)分]明顯高于對照組(P＜0.05)，患者創(chuàng)面完全愈合時(shí)間分別為(14.6±5.2)d、(19.5±7.9)d，即愈合時(shí)間明顯縮短，這可能與rh-aFGF激活酪氨酸相關(guān)信號通路制劑刺激肉芽組織生長有關(guān)。因此臨床上VSD聯(lián)合rh-aFGF共同治療難愈性創(chuàng)面具有較高的臨床意義。但是目前存在的問題依然很多，最大的問題是最佳給藥劑量及給藥濃度。本研究選擇的沖洗液為1 000 ml，配置5瓶，其濃度為125 U/ml，其促進(jìn)肉芽生長的速度可以提前5 d，然而我們并未開展高濃度給藥的臨床試驗(yàn)，尚不能確定隨著濃度的增加是否可能帶來生長的加速，需要進(jìn)一步開展相關(guān)的前瞻性試驗(yàn)以確定最佳給藥劑量與藥物濃度配置。

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Randomized controlled clinical study of recombinant human acidic fibroblast growth factor and vacuum sealing drainage in the treatment of refractory wounds.

LIU Tao1,WANG Peng2,WANG Yong-ling3.1.Department of Burn,People's Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050051,Hebei,CHINA;2.Department of Burn and Plastic Surgery,Baiqiuen International Peace's Hospital,Shijiazhuang 050082,Hebei,CHINA;3.Department of Burn,the 255thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tangshan 063000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo study the effect of recombinant human acidic fibroblast growth factor(rh-aFGF) and vacuum sealing drainage(VSD)in the treatment of refractory wounds.MethodsOne hundred and ninety-four patients(II,Ⅲdegree burning injury,diabetic foot ulcer,vascular chronic ulcer)with refractory wounds from 3 centers were randomly divided into two groups.The study group(n=98)were given rh-aFGF and VSD,and the control group(n=96)were only given VSD and normal saline.After 15 days of continuous treatment,the healing of wound was observed.ResultsGranulation score of the study group were significantly higher than the control group [(2.6±1.5)vs(1.9±1.4),P=0.027].And the healing time of the study group were significantly shorter than the control group[(14.6±5.2)d vs(19.5±7.9)d],as well as the length of hospital stay[(13.4±4.7)d vs(16.4±5.2)d].The residual wound of the study group was significantly less than the control group[(15.4±1.9)cm2vs(19.3±2.1)cm2].There were statistically significant differences between the two groups.Long-time follow-up showed that the rh-aFGF can reduce paracenesthesia of wounds(χ2=25.16,P=0.000).ConclusionVSD combined with rh-aFGF can promote the growth of granulation tissue,which can be applied as a significant therapy for refractory wounds.

Vacuum sealing drainage;Recombinant human acidic fibroblast growth factor;Refractory wounds

R605

A

1003—6350（2015）08—1141—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0408

2013-12-31)

劉 濤。E-mail：1946952573@qq.com