曲美他嗪聯合凍干重組人腦利鈉肽治療慢性充血性心力衰竭對患者超聲心動圖和心功能的影響

何艷麗，祖秀光，喬福斌，徐 佳

（1.冀中能源邢臺礦業集團總醫院心內科，河北 邢臺 054000；2.河北醫科大學附屬第二醫院心內科，河北 石家莊 050000；3.北京市中西醫結合醫院藥劑科，北京 100039）

曲美他嗪聯合凍干重組人腦利鈉肽治療慢性充血性心力衰竭對患者超聲心動圖和心功能的影響

何艷麗1，祖秀光2，喬福斌1，徐 佳3

（1.冀中能源邢臺礦業集團總醫院心內科，河北 邢臺 054000；2.河北醫科大學附屬第二醫院心內科，河北 石家莊 050000；3.北京市中西醫結合醫院藥劑科，北京 100039）

目的探討曲美他嗪聯合凍干重組人腦利鈉肽治療慢性充血性心力衰竭對患者超聲心動圖和心功能的影響。方法124例慢性充血性心力衰竭患者按照隨機數字表法隨機分成常規治療組(A組)、曲美他嗪治療組(B組)、重組人腦利鈉肽治療組(C組)和曲美他嗪聯合重組人腦利鈉肽治療組(D組)，每組31例。A組予以常規的心功能不全藥物治療，B組給予曲美他嗪20 mg tid，連續用藥6個月，C組給予重組人腦利鈉肽，首先以1.5 μg/kg靜脈沖擊后，繼以0.007 5 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注，連續滴注48 h。D組給予曲美他嗪20 mg tid(連續用藥6個月)+重組人腦利鈉肽1.5 μg/kg靜脈沖擊后以0.007 5 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注(連續滴注48 h)。分別于治療前及治療后6個月行超聲心動圖和心功能檢查。結果四組患者治療前后的臨床心功能分級狀況經過組內比較，差異均具有顯著統計學意義(P＜0.01)；D組治療后與A組和B組的臨床心功能分級狀況比較，差異均具有顯著統計學意義(P＜0.01)；治療后D組與C組臨床心功能比較，差異具有統計學意義(P＜0.05)。四組患者治療前后的超聲心動圖結果經過組內比較，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，D組治療后的左室射血分數顯著高于其他三組，左室收縮末期內徑和舒張末期內徑顯著低于其他三組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論在常規的抗充血性心力衰竭的藥物中加用曲美他嗪聯合重組人腦利鈉肽，能夠提升患者的左室射血分數，降低NYHA心功能分級，優于單用曲美他嗪或重組人腦利鈉肽治療。

曲美他嗪；重組人腦利鈉肽；心力衰竭；超聲心動圖；心功能

目前，心力衰竭是我國的中老年患者致死以及致殘的關鍵原因之一，心衰時心肌細胞會伴隨缺血缺氧的癥狀，曲美他嗪(TMZ)是哌嗪類衍生物，它可以改變心肌細胞的有氧代謝途徑，提高了三磷酸腺苷(ATP)生成的效率，從而保護線粒體的結構和功能，直接在細胞水平發揮保護作用，改善了心肌細胞對缺氧的耐受性，抵抗心肌細胞在缺氧的狀態下進一步惡化[1-2]。重組人腦利鈉肽屬于內源性激素類物質，可以有效的擴張血管，降低血壓，緩解患者的局部缺血[3]。本研究采用曲美他嗪聯合凍干重組人腦利鈉肽治療慢性充血性心力衰竭，觀察兩者聯用對患者超聲心動圖和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月至2013年5月在冀中能源邢臺礦業集團總醫院住院治療的慢性充血性心力衰竭患者124例。按照隨機數字表法把患者隨機分成常規治療組(A組)、曲美他嗪治療組(B組)、重組人腦利鈉肽治療組(C組)和曲美他嗪聯合重組人腦利鈉肽治療組(D組)各31例。A組中男性18例，女性13例，年齡45～78歲；B組中男性16例，女性15例，年齡45～76歲；C組中男性17例，女性14例，年齡46～77歲；D組中男性17例，女性14例，年齡48～74歲。4組患者之間的年齡、性別、基礎病因、病程、心功能分級、合并高血壓、糖尿病、血脂異常及LVEF比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 入選患者一般資料比較(±s)

表1 入選患者一般資料比較(±s)

A組B組C組D組檢驗值P值31 31 31 31 18/13 16/15 17/14 17/14 0.258 0.968 56.0±11.22 55.2±10.45 57.5±12.58 56.5±9.56 0.365 0.690 18/9/3/1 19/10/1/1 17/9/3/2 20/8/2/1 0.672 0.880 3.6±0.95 4.0±0.06 3.8±0.93 3.7±0.68 0.732 0.339

1.2 納入和排除標準 入選標準：(1)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級(NYHA分級)；(2)年齡45～78歲；(3)超聲心動圖提示左室射血分數(LVEF)≤45%；(4)心力衰竭病史≥6個月。排除標準：(1)年齡＜45歲或年齡＞78歲；(2)3級高血壓，收縮壓(SBP)≥180 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(DBP)≥110 mmHg；(4)合并心臟瓣膜病患者；(5)嚴重的肝腎功能不全，酸堿失衡，電解質紊亂；(6)血糖控制情況差，空腹血糖≥9.0 mmol/L；(7)貧血、營養狀況差；(8)急性心肌梗死患者(包括ST段抬高型及非ST段抬高型)；(9)不穩定性心絞痛患者；(10)各種嚴重的心律失常(包括快速性及緩慢性)，如：陣發性室性心動過速、陣發性室上性心動過速、房顫、病態竇房結綜合征，二度及以上房室傳導阻滯；(11)合并有腦血管病并發癥。

1.3 方法 所有患者均應用血管緊張素轉換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、洋地黃制劑、β受體阻滯劑及利尿劑等基本心力衰竭治療，并且針對不同的原發病給予不同的藥物進行治療。A組予以常規的治療心功能不全的藥物治療，B組給予曲美他嗪(法國施維雅制藥有限公司生產，產品批號：2004610)20 mg tid，連續用藥6個月，C組給予重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，產品批號：20121001)，首先以1.5 μg/kg靜脈沖擊后，繼以0.0075 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注，連續滴注48 h。D組給予曲美他嗪20 mg tid (連續用藥6個月)+重組人腦利鈉肽1.5 μg/kg靜脈沖擊后以0.007 5 μg/(kg·min)的速度靜脈滴注(連續滴注48 h)。分別于治療前及治療后6個月行相關檢查。

1.4 觀察指標 觀察患者治療前后的紐約心功能分級、血壓、血常規、血生化和超聲心動圖。

1.5 超聲心動圖指標的測量 所有患者均取左側臥位，并按照超聲心動圖的左室壁16階段的劃分法分別將心尖四腔心切面以及心室左室長軸切面顯示，并分別檢測左室在收縮末期的內徑(LVESD)、左室舒張末期的內徑(LVEDD)以及左室的射血分數(EF)。

1.6 統計學方法 應用SPSS17.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間(四組間)基線值比較采用方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗，四組間等級資料比較采用Kruskal-Wallis檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者治療前的心功能、血壓和各項實驗室檢查結果比較 四組患者治療前的紐約心功能分級、血壓、血葡萄糖、血膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 四組患者治療前的心功能、血壓和各項實驗室檢查結果比較(±s，n=31)

表2 四組患者治療前的心功能、血壓和各項實驗室檢查結果比較(±s，n=31)

注：SYS，收縮壓；DIA，舒張壓；GLU，血葡萄糖；TC，血膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇。

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2.2 四組患者治療前后的臨床心功能分級比較 四組患者治療前后的臨床心功能分級狀況經過組內比較，差異均具有顯著統計學意義(P＜0.01)，D組治療后與A組和B組的臨床心功能分級比較，差異具有顯著統計學意義(χ2=25.676，8.928；P＜0.01)，D組治療后與C組比較，差異具有統計學意義(χ2=6.036；P＜0.05)，見表3。

表3 四組患者治療前后的臨床心功能分級比較[例（%）]

2.3 四組患者治療前后的超聲心動圖比較 治療前后四組患者之間的左室射血分數、左室收縮末期內徑和舒張末期內徑經過組內比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，D組治療后的左室射血分數顯著高于其他三組，左室收縮末期內徑和舒張末期內徑顯著低于其他三組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 四組患者治療前后的超聲心動圖比較(±s)

表4 四組患者治療前后的超聲心動圖比較(±s)

注：D組與A組的超聲心動圖比較，aP＜0.01；D組與B組和C組的超聲心動圖比較，bP＜0.05。

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3 討論

充血性心力衰竭指的是在存在適宜的靜脈血回流的情況下，由于心臟收縮和(或)舒張功能障礙所導致的心排血量不足夠以維持組織代謝所需求的一種病理狀態。它在臨床上具有組織血液灌注降低、心排出血量不充足和體循環或者肺循環靜脈系統瘀血等特征，是一種臨床綜合征[4]。傳統藥物治療有利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β-受體阻滯劑及洋地黃制劑等，但充血性心力衰竭仍有很高的死亡率。曲美他嗪能夠改變心肌細胞的有氧代謝途徑，在細胞水平發揮心臟保護作用，重組人腦利鈉肽則可以有效的擴張血管，緩解患者的局部缺血，本研究旨在探討二者合用對慢性充血性心力衰竭患者超聲心動圖和心功能的影響。

曲美他嗪通過抑制長鏈3酮酰基輔酶A硫解酶(3-KAT)，直接抑制了脂肪酸氧化[5-6]。Cenci等[7]學者研究結果表明，曲美他嗪組與對照組相比能明顯減少心絞痛發作次數以及硝酸酯類藥物的用量，提高患者的運動耐量，能有效的改善不良反應，而且不影響患者的血流動力學。本研究結果顯示，四組患者在治療前后的臨床心功能分級狀況經過組內的比較，差異有統計學意義。D組治療后與A組和B組比較臨床心功能分級狀況，差異有統計學意義。D組治療之后臨床心功能分級與C組比較，差異有統計學意義。該結果說明常規治療組、曲美他嗪治療組、凍干重組人腦利鈉肽治療組及曲美他嗪聯合凍干重組人腦利鈉肽治療組均能明顯改善NYHA心功能指標以及心功能分級，但是曲美他嗪聯合凍干重組人腦利鈉肽治療組對心功能分級的改善能力顯著優于單獨使用。

腦利鈉肽在初始分泌時為pre-proBNP的狀態，然后通過酶解成為BNP以及NT-proBNP兩種物質，且生物學作用的發揮以BNP的形式[8-9]。在機體發生心功能不全或心肌損傷時，存在于循環中的BNP以及NT-proBNP的分泌會發生代償性的升高。這種代償性的升高對于心臟代償狀態的維持發揮了重要的作用[10]。在嚴重心力衰竭(心衰)階段，可能存在內源性BNP相對不足，因而補充外源性BNP，可用于心衰的治療。本研究結果顯示，治療前后四組患者之間的左室射血分數、左室收縮末期內徑和舒張末期內徑經過組內比較，差異有統計學意義，D組治療之后的左室射血分數顯著高于其他三組，左室收縮末期內徑和舒張末期內徑顯著低于其他三組。該結果提示曲美他嗪聯合凍干重組人腦利鈉肽治療組改善超聲心動圖的能力顯著優于二者單獨使用。本研究中，曲美他嗪聯合重組人腦利鈉肽治療取得了相對比較優的治療結果，聯合治療可以更好地降低左室收縮和舒張末期的內徑，提高左室的射血分數。

綜上所述，在常規的抗充血性心力衰竭的藥物中加用曲美他嗪聯合重組人腦利鈉肽，能夠提升患者的左室射血分數，降低NYHA心功能分級，優于單用曲美他嗪或重組人腦利鈉肽治療。

[1]賈合磊,孫盤麗.曲美他嗪治療慢性充血性心力衰竭臨床觀察[J].中華實用診斷與治療雜志,2011,25(9):903-904.

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[10]高 華,王 永,孫廣江,等.曲美他嗪聯合培哚普利治療慢性充血性心力衰竭療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2013,22(34): 3791-3792.

Effects of lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide combined with trimetazidine on echo cardiography and cardiac function in patients with chronic congestive heart failure.

HE Yan-li1,ZU Xiu-guang2, QIAO Fu-bin1,XU Jia3.
1.Department of Cardiology,Jizhong Energy Xingtai Mining Group Hospital,Xingtai 054000, Hebei,CHINA;2.Department of Cardiology,the Second Affiliated Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,Hebei,CHINA;3.Department of Pharmacy,Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine, Beijing 100039,CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide combined with trimetazidine on echo cardiography and cardiac function in patients with chronic congestive heart failure.MethodsA total of 124 patients with chronic congestive heart failure were randomly divided into four groupsaccording to the random number table method:group A(routine treatment),group B(trimetazidine for treatment), group C(recombinant human brain natriuretic peptide)and group D(trimetazidine combined with recombinant human brain natriuretic peptide).Each group had 31 cases.Group A was treated with routine drug treatment of heart function insufficiency,and group B was given trimetazidine 20 mg tid for 6 months.Group C was treated with recombinant human brain natriuretic peptide in 1.5 μg/kg intravenous injection,followed by intravenous drip at the speed of 0.007 5 μg/(kg·min)for 48 h continuously.Group D was given trimetazidine 20 mg tid(after 6 months)plus recombinant human brain natriuretic peptide in 1.5 μg/kg intravenous injection followed by intravenous drip at the speed of 0.007 5 μg/(kg·min)(continuous infusion of 48 h).Echo cardiography and cardiac function examination were performed before treatment and 6 months after treatment.ResultsThere were statistically significant differences in the four groups in the clinical classification of cardiac function status before and after treatment by comparison within group(P＜0.01).After treatment,the difference between group D and group A,group B in the clinical classification of cardiac function was statistically significant(P＜0.01),and the difference between group D and group C was also significant(P＜0.05).Comparison within group showed that there were statistically significant differences in echo cardiography in the four groups before and after treatment(P＜0.05).Left ventricular ejection fraction after treatment in group D was significantly higher than other three groups,while the left ventricular end systolic diameter and end diastolic diameter in group D was significantly lower than other three groups(P＜0.05).ConclusionThe application of trimetazidine combined with recombinant human brain natriuretic peptide for chronic congestive heart failure can improve the patients'left ventricular ejection fraction,decrease NYHA cardiac functional grading,which is superior than trimetazidine or recombinant human brain natriuretic peptide alone.

Trimetazidine;Recombinant human brain natriuretic peptide;Heart failure;Echo cardiography; Heart function

R541.6

A

1003—6350（2015）06—0790—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.06.0284

2014-08-27)

何艷麗。E-mail：muyangren6839@sina.com