鹽酸胺碘酮相關急性肝、腎、心功能異常及電解質紊亂一例

沈紹清，任浩洋，康麗媛

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院藥劑科，海南 三亞 572013)

鹽酸胺碘酮相關急性肝、腎、心功能異常及電解質紊亂一例

沈紹清，任浩洋，康麗媛

(中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院藥劑科，海南 三亞 572013)

胺碘酮；可達龍；肝損傷；腎損傷；心功能異常；電解質紊亂；不良反應

胺碘酮是呋喃類結構含碘化合物，為目前臨床應用最廣泛的抗心律失常藥物之一，可用于房顫、心房撲動、其他快速室上性心胺碘酮是呋喃類結構含碘化合物，為目前臨床應用最廣泛的抗心律失常藥物之一，可用于房顫、心房撲動、其他快速室上性心率失常、快速室性心律失常、急性冠脈綜合征和心衰及心臟圍手術期等[1-2]。本品主要的不良反應(ADR)有肺毒性、胃腸道反應、肝損害、皮膚損害、神經(jīng)損害、眼睛副作用、心臟毒性等[3]。其中，本品相關急性的臟器損傷可能是致命的ADR。本文擬通過報道臨床中發(fā)現(xiàn)的1例胺碘酮相關急性肝、腎、心功能損害及電解質紊亂嚴重ADR，結合有關文獻分析所發(fā)生的ADR與本品的關聯(lián)性，探討其可能的發(fā)生、發(fā)展機制及易患因素，并提出對此類ADR的預防與處理建議，以供臨床安全、合理使用本品參考。

1 病例簡介

患者女性，77歲，漢族，30年前無誘因間斷出現(xiàn)咳嗽、黃痰伴氣促癥狀，外院曾以肺部感染治療好轉，之后病情無規(guī)律反復。近日再次出現(xiàn)上述癥狀并加重，伴心悸，外院予“頭孢菌素、氧氟沙星、參脈”等藥治療，效果欠佳，于2013年11月22日轉我院治療。患者既往患冠心病20年，未規(guī)律治療。糖尿病5~6年，予門冬胰島素注射液(筆芯)治療。否認特殊病史及藥物、食物過敏史，否認家族中傳染病及遺傳病史。無不良嗜好。入院完善相關檢查：體溫(T) 36.3℃，脈搏(P)150次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。雙肺聞及濕性啰音，心率(HR)132次/min，律不齊。血清白蛋白32.3 g/L，葡萄糖9.01 mmol/L，尿素8.9 mmol/L，鈣2.05 mmol/L。血氣分析：酸堿度測定7.454，氧分壓測定71.8 mmHg，二氧化碳分壓測定42.7 mm Hg，實際碳酸氫根測定29.2 mmol/L，剩余堿測定4.8 mmol/L，氧飽和度95.9%。心臟超聲示左房、右房增大，左室正常高限；二尖瓣、三尖瓣返流；主動脈瓣少量返流；心臟整體收縮功能減低；檢查過程中心律不齊。診斷為“雙肺支氣管擴張并感染；慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)；心律失常、心房撲動；2型糖尿病”。

患者入院后予鹽酸胺碘酮抗心律失常[本品(賽諾菲安萬特制藥有限公司，批號不詳)300 mg+5%葡萄糖注射液50 ml，靜脈泵入，10 ml/h(次日滴速改為6 ml/h)，tid]，先后予頭孢他啶他唑巴坦和左氧氟沙星靜滴抗感染，予沙丁胺醇、氨溴索及布地奈德霧化吸入改善呼吸道癥狀。患者于用藥第4日(2013年11月26日)出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐、喘息、不能平臥，尿量急劇減少(600 ml，當日入量約2 000 ml)，HR106次/min，律不齊，下肢浮腫，頸部靜脈略充盈。血生化提示：天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)13 456 U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)3 432 U/L，總膽紅素(TBIL)36.1 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)27.26 μmol/L，乳酸脫氫酶(LDH) 10 380 U/L，尿素氮(BUN)17.0 mmol/L，血肌酐(Scr) 179 μmol/L，尿酸(UA)630 μmol/L，肌酸磷酸激酶(CK) 386 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)149.0 U/L，CK-MB定量測定 28.79 ng/ml，腦利鈉肽前體(pro-BNP)12.97 g/ml，鈣(Ca)2.02 mmol/L，磷(P) 2.03 mmol/L，鉀(K)5.83 mmol/L，鈉(Na)127 mmol/L，氯(P)84.5 mmol/L。血氣分析提示代謝性酸中毒。遂停止可疑藥品鹽酸胺碘酮及其他可能導致肝酶升高的藥物，予還原型谷胱甘肽鈉、復方甘草酸苷、促肝細胞生長素、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝、退黃等治療，予碳酸氫鈉堿化尿液、尿毒清護腎、呋塞米利尿等對癥處理，并行床旁血濾治療。通過積極的搶救和對癥治療1周后(2013年12月2日)，患者精神較前改善，腹脹、喘息明顯減輕，已無惡心、嘔吐，可平臥。復查血生化提示AST 58.2 U/L，ALT 276.9 U/L，TBIL 25.3 μmol/L，DBIL 18.66 μmol/L，LDH 186 U/L，Scr 60 μmol/L，BUN 8.8 mmol/L，CK-MB定量測定2.02 ng/ml，pro-BNP 1 060 pg/ml，鉀3.57 mmol/L。患者使用胺碘酮前后及積極對癥治療后肝功能、腎功能、心肌指標及電解質水平變化情況詳見圖1~圖4。

圖1胺碘酮使用前后肝功能主要指標的變化

圖2 胺碘酮使用前后腎功能主要指標的變化

圖3 胺碘酮使用前后心肌主要指標的變化

圖4 胺碘酮使用前后主要電解質的變化

2 討 論

該患者使用胺碘酮前肝、腎、心肌功能各項指標及電解質水平及臨床表現(xiàn)均未見明顯異常，用藥后相關指標急劇發(fā)生異常改變，同時出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐、喘息、不能平臥，尿量急劇減少等癥狀，表明ADR的發(fā)生與用藥有合理時序關系。本品相關急性肝損害國內外已有報道[4-6]，可致肝臟轉氨酶和膽紅素等指標在短時間內急劇升高數(shù)倍至數(shù)百倍，此情況與有關報道[7]類似。腎、心肌損害及電解質紊亂雖尚未見報道，但停用本品并經(jīng)積極救治和對癥處理后，以上ADR癥狀明顯緩解，相關指標逐漸趨于正常。由此推斷ADR的發(fā)生很可能與可疑藥品胺碘酮的使用相關。

結合本病例及有關文獻分析，筆者認為此類ADR的發(fā)生可能與肝損害和腎、心臟損害及電解質紊亂有關。

2.1 肝損害的原因 (1)藥物因素：①胺碘酮主要通過肝臟細胞色素氧化酶p450代謝，可加重肝臟代謝負擔；②本品作為碘衍生物可在肝臟聚集，與間接膽紅素的載體Y和Z蛋白結合而干擾其正常代謝而誘發(fā)黃疸[8]；③研究發(fā)現(xiàn)[9]，本品可導致線粒體膜上的細胞色素C釋放而觸發(fā)肝細胞凋亡；④有報道[10]認為本品所含助溶劑聚山梨醇酯80一方面通過抑制P糖蛋白及CYP3A4酶活性以抑制其代謝，使其濃集于肝臟而增加肝毒性，另一方面可增加肝細胞的通透性，致使轉氨酶外漏及其降低血壓作用導致肝臟灌注而使肝臟受損。(2)機體因素：①免疫因素：殷振華等[11]認為，對于某些特異質個體，藥物分子可能作為一種半抗原與肝內特異性蛋白結合形成抗原，激發(fā)機體免疫應答而導致肝損害。②年齡因素：老年人肝臟機能減退，肝酶活力減退，肝細胞對胺碘酮毒性效應更為敏感。(3)疾病因素：患肺部嚴重感染性疾病時，由于肺通氣功能障礙可引起低氧血癥，導致機體組織缺氧，從而引發(fā)肝損害[12-13]；楊驕霞等[14]認為，心功能不全或快速性室性心律不齊者靜脈滴注胺碘酮也易致急性肝損害。

2.2 腎、心臟損害及電解質紊亂的原因 胺碘酮有降血壓效應，對于基礎疾病較多的老年患者，可引起血流動力學和心臟射血分數(shù)的改變，造成或加重腎臟、心肌組織局部供血障礙，導致缺血缺氧性損傷。本品引發(fā)急性肝損害后，可能導致肝臟對多種藥物的代謝能力明顯減弱或不代謝，從而加重腎的排泄負擔，導致腎損害。腎功能紊亂可能導致水、電解質代謝異常。電解質紊亂又可能誘發(fā)心率失常，加重心肌損害。上述ADR之間可能相互繼發(fā)，互為因果，惡性影響。

2.3 關于胺碘酮的合理使用及此類ADR的防治建議 (1)把握用藥指征：臨床在應用胺碘酮前，應充分權衡患者狀況，竇性心動過緩或房室傳導阻滯、循環(huán)衰竭、嚴重低血壓、呼吸衰竭、肝炎及對本品過敏者等禁用，老年患者尤其伴有基礎疾病較多者應慎用。(2)關注相互作用：應盡量避免與易導致QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速的藥物(如Ⅰa類及Ⅲ類抗心律失常藥、大環(huán)內酯類及喹諾酮類抗生素、D2受體阻斷藥、某些吩噻嗪類及丁酰苯類鎮(zhèn)靜藥)、主要通過CYP3A4代謝的藥物(如環(huán)孢素、他克莫司、三唑類抗真菌藥、他汀類調血脂藥)及有肝損害的藥物(如大多數(shù)抗腫瘤藥及抗菌藥)合用。(3)加強用藥監(jiān)護：使用本品時，應準確把握劑量和輸液速度，輸注濃度大于2 mg/ml時，宜通過中央靜脈導管給藥，維持滴注速度不宜超過0.5 mg/min。應密切觀察患者有無乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚和鞏膜黃疸等全身癥狀，持續(xù)心電監(jiān)護及血壓監(jiān)測，密切檢查血生化，尤其對于老年人或患有肝病、心血管疾病的患者。(4)正確處置ADR：一旦出現(xiàn)疑似嚴重ADR癥狀或各項檢驗指標急劇異常變化，應立即停用本品及其他可疑藥品，綜合考慮各ADR之間的因果關聯(lián)，積極采取全面的對癥治療措施，必要時配合血液透析治療，加速本品的體內清除。應盡可能同時消除或遏止各個不利因素，以最大限度地控制和改善ADR狀況。

本文對于胺碘酮相關的此類嚴重ADR有一定的風險提示和預警作用，但其為個案報道，尚不足于作為證據(jù)支持臨床決策。筆者將在今后工作中繼續(xù)關注與收集此類ADR臨床實例和跟蹤最新文獻報道，對ADR與本品的相關性和ADR發(fā)生機制進行更加確切和深入的研究。

[1]中華醫(yī)學會心血管病學分會,中國生物醫(yī)學工程學會心律分會,胺碘酮抗心律失常治療應用指南工作組.胺碘酮抗心律失常治療應用指南(2008)[J].中華心血管病雜志,2008,36(9)：769-777.

[2]曾照秋.胺碘酮的藥理及臨床應用分析[J].當代醫(yī)學,2013,19 (5)：74-75.

[3]陳春海,田 旭.胺碘酮的臨床應用及不良反應研究進展[J].甘肅科技縱橫,2013,42(2)：77-78,73.

[4]張滿娣.鹽酸胺碘酮致嚴重急性肝損害1例[J].中國藥物警戒, 2009,6(10)：630.

[5]張立志.胺碘酮注射液致急性肝損害1例[J].中國醫(yī)藥導報, 2012,9(13)：101-102.

[6]Verhovei A,Elia F,Riva A,et a1.Acute liver injury after intravenous amiodarone：A case report[J].Am J Emerg Med,2011,29(7)：843-846.

[7]張立志.胺碘酮注射液致急性肝損害1例[J].中國醫(yī)藥導報, 2012,9(13)：101-102.

[8]馬玉英,牛玉芹.胺碘酮臨床應用中的不良反應[J].臨床薈萃, 2009,24(1)：80-81.

[9]Kaufmann P,Torok M,Hanni A,et a1.Mechanisms of benzarone and benzbromarone-induced hepatic toxicity[J].Hepatology,2005, 4l(4)：925-927.

[10]溫 偉,紀立偉,張新超.胺碘酮靜脈滴注致急性肝損害15例臨床分析[J].藥物不良反應雜志,2006,8(2)：105-109.

[11]殷振華,范 瑩,吳碩東.可達龍致肝功能衰竭、DIC搶救成功一例[J].實用藥物與臨床,2011,14(2)：176-177.

[12]郝 建,彭曉露,陸學丹,等.老年慢性阻塞性肺疾病患者伴肺性缺氧與肝功能損害的相關性研究[J].實用老年醫(yī)學,2008,2(1)：46-48.

[13]張 偉,孫璐璐,韓 佳,等.從肝肺組織病理改變及細胞超微結構變化探討慢性阻塞性肺疾病中肺肝的相關性[J].生物醫(yī)學工程研究,2013,31(4)：229-233.

[14]楊驕霞,王媛媛,喬智力,等.靜脈滴注胺碘酮致急性肝損害[J].中國藥物與臨床,2013,13(8)：1103-1104.

R589.4

D

1003—6350（2015）09—1388—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.09.0498

2014-09-18)

任浩洋。E-mail：renhy301@126.com