天晴甘平與復方甘草酸單胺對白血病化療患者肝臟的保護作用

趙曉亮，劉東芳，張寶琴，趙文喆，甘 靜，鄭雅珍，張成俠，馮志剛，劉艷芬，訾建杰，劉 欣

(唐山市人民醫院血液科1、檢驗科2、科教科3，河北 唐山 063000)

天晴甘平與復方甘草酸單胺對白血病化療患者肝臟的保護作用

趙曉亮1，劉東芳1，張寶琴2，趙文喆3，甘 靜2，鄭雅珍1，張成俠1，馮志剛1，劉艷芬1，訾建杰1，劉 欣1

(唐山市人民醫院血液科1、檢驗科2、科教科3，河北 唐山 063000)

目的 探討天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)與復方甘草酸單胺對白血病化療患者肝臟的保護作用。方法選取2012年1月至2014年12月我科收治的52例白血病化療后出現藥物性肝功能損害患者，隨機將其分為觀察組與對照組各26例，觀察組采用天晴甘平治療，對照組采用復方甘草酸單胺注射液治療，兩組持續治療14 d。觀察兩組患者的臨床療效、癥狀改善及藥物毒副作用。結果觀察組的治療總有效率為88.4%，明顯高于對照組的65.4%，兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)；治療7 d、14 d后，觀察組患者的谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)值改善均明顯優于同期對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組治療后周身無力、消化系統表現以及肝區隱痛等臨床癥狀恢復用時均比對照組有明顯縮短，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組未出現明顯不良反應，而對照組出現4例，兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論天晴甘平治療白血病化療后藥物性肝功能損害的臨床療效優于復方甘草酸單胺注射液，且其具有快速改善癥狀、藥物副作用低等優點，值得臨床推廣應用。

天晴甘平；復方甘草酸單胺注射液；白血病；藥物性肝損

化療是白血病目前最常使用的治療方法，但化療藥物在殺滅白血病細胞的同時，對患者肝臟損害通常也不可避免。因此，如何保護白血病化療中的肝臟，是每一位血液科醫生要重點考慮的。甘草酸制劑可以抗炎、抗氧化、保護肝細胞及細胞器，具有明顯改善肝臟功能的作用[1]。目前甘草酸制劑有很多種，對化療后藥物性肝損的防治療效也不盡相同。筆者將天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)與復方甘草酸單胺分別應用于白血病化療后藥物性肝功能損害治療中，以全面評價這兩種甘草酸制劑對化療后肝臟保護的作用，為臨床選擇用藥提供可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年12月我科收治的白血病化療后藥物性肝損害患者52例，按照數字表法隨機分為觀察組與對照組各26例。觀察組中男性16例，女性10例；年齡18～65歲，平均(48.2±9.3)歲；急性髓細胞白血病(AML)19例，急性淋巴細胞白血病(ALL)7例。對照組中男性17例，女性9例；年齡18～65歲，平均(47.6±8.5)歲；AML 20例，ALL 6例。兩組在年齡、性別比、疾病類型等方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例篩選 (1)入組標準：均符合急性白血病MICM分型的診斷標準[2]；進行聯合化療前檢查各項常規理化指標均正常，尤其是肝臟功能指標無異常，乙肝病毒標志物(-)，肝臟彩超無特殊等；聯合化療結束后患者出現谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)或ALP檢測值超過正常上限值2倍，且低于10倍，或/和T-Bil升高，且小于85.5μmol/L，即表明符合輕度肝損傷診斷標準[3]；采取常規聯合化療方案，所運用的聯合化療藥物包括MTX、DNR、ADM、CTX等；同類型急性白血病患者化療用藥方案相同或相似；對本組研究知情并自愿參加，并經醫院倫理委員會討論通過。(2)排除標準：①非聯合化療導致的肝功能損害，如乙肝、酒精性肝炎、肝硬化等；②各種嚴重的感染以及膽道系統疾病者；③心肺功能嚴重障礙者；④非血液系統的其他惡性腫瘤者；⑤化療藥物過敏者；⑥嚴重精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 觀察組 自血液檢查提示肝臟功能損害日起，采用甘草酸二銨腸溶膠囊(商品名：天晴甘平，江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字H20040628)口服，150 mg/次，3次/d。持續治療14 d。

1.3.2 對照組 自血液檢查提示肝臟功能損害日起，采用復方甘草酸單胺注射液(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字H32025767)60 ml溶入到250 ml的5%葡萄糖液或者0.9%的氯化鈉溶液中，以靜脈緩慢滴注，1次/d。持續治療14 d。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者治療前、治療7 d、14 d時的癥狀表現、肝功能、體征、藥物副反應等指標變化情況。患者的癥狀以及體征主要包括周身無力、消化道系統表現(如惡心、嘔吐、腹脹等)、肝區隱痛等；肝功能指標主要為AST、ALT、總膽紅素(T-Bil)。

1.5 療效判定 采用世界衛生組織(WHO)所制定的化療藥物肝臟損害分級標準進行評估損害程度。(1)顯效：肝損臨床癥狀基本消失，或者有顯著的改善，ALT、T-Bil值達到正常，肝功能總體恢復至正常水平，機體狀態良好；(2)有效：肝損臨床癥狀有所緩解，ALT、T-Bil指標值比治療之前降低了≥50%；(3)無效：肝損臨床癥狀沒有得到緩解或者癥狀越發嚴重，ALT、T-Bil指標值與治療前比較，降低幅度＜50%。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統計學方法 應用SPSS17.0統計學軟件包進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的藥物性肝功能損害恢復效果比較 觀察組治療總有效率為88.4%，明顯高于對照組的65.4%，差異具有統計學意義(χ2=4.206，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的藥物性肝功能損害恢復效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后各項肝功能指標變化情況比較 組間比較：兩組患者入組時ALT、T-Bil、AST指標值比較，差異均無統計學意義(t=0.122，t=0.232，t=0.211，P＞0.05)；觀察組治療7 d、14 d時ALT、AST指標值均明顯低于同期對照組(t=4.423，t=4.036，t= 4.015，t=4.253，P＜0.05)，治療后在T-Bil指標值方面比較，兩組差異無統計學意義(t=0.743，t=0.331，P＞0.05)。組內比較：觀察組治療7 d、14 d時，患者ALT、T-Bil、AST指標值均比入組時有明顯的降低，差異有統計學意義(t=5.536，t=4.886，t=6.214，均P＜0.05；t= 4.653，t=4.245，t=5.114，P＜0.05)；對照組在治療7d、14d時，患者ALT、T-Bil、AST指標值均比入組時有明顯的降低，差異有統計學意義(t=3.792，t=4.120，t=4.110，P＜0.05；t=3.322，t=4.054，t=4.418，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肝功能ALT、T-Bil、AST指標變化情況比較(±s)

表2 兩組治療前后肝功能ALT、T-Bil、AST指標變化情況比較(±s)

注：與同期對照組比較，aP＜0.05；與同組入組時比較，bP＜0.05。

觀察組(n=26)對照組(n=26)入組時治療7d治療14 d入組時治療7d治療14 d 124.54±31.74 72.36±23.80ab33.91±17.63ab121.54±33.11 96.32±25.43b45.25±21.03b114.31±56.93 52.31±41.36 23.42±25.63 113.35±59.22 62.66±48.37 23.98±22.50 133.65±60.25 68.10±52.54ab31.81±20.45ab131.42±51.84 93.18±49.33b57.51±36.53b

2.3 兩組患者治療前后的癥狀及體征緩解情況比較 兩組患者治療后周身乏力、消化系統表現、肝區隱痛的緩解率比較，差異均無統計學意義(P＞ 0.05)；觀察組周身乏力、消化系統表現、肝區隱痛的恢復時間均比對照組明顯縮短，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后的癥狀及體征緩解情況比較

2.4 藥物不良反應 觀察組患者未出現明顯不良反應，對照組患者中臉部發生水腫3例(11.5%)、血壓升高1例(3.8%)，經處理后都恢復到正常。觀察組不良反應率明顯低于對照組，差異有統計學意義(χ2= 5.314，P＜0.05)。

3 討論

眾所周知，幾乎所有的惡性腫瘤化療藥物都會對人體肝臟產生毒性，最終會導致不同程度的肝損害。化療藥物對肝臟的毒理作用主要包括中毒性損害與變態反應性損害，其中前者以微粒體酶機制、膽紅素代謝機制、活性氧毒性機制為多見；后者則以肝臟特異性免疫抗體機制、細胞過度免疫機制、膽汁淤積因子作用等為主[4]。一般而言，聯合化療后肝臟的損害有兩種類型：一是體制性肝細胞損害，其機理在于人體自身對某些化療藥物或這些藥物的各種中間代謝產物過度敏感；二是藥物源性損害，機制在于化療藥物及其各種中間代謝產物在人體肝臟代謝過程中對肝臟細胞產生直接性破壞作用。這兩種肝損害都最終導致肝臟細胞壞死、肝細胞脂肪變性、肝臟膽汁淤積以及肝臟內血管破壞[5]。一旦出現肝損害，就會極大影響聯合化療的進程，甚至中斷聯合化療。因此，如何有效的在聯合化療過程中積極保護肝臟細胞，盡可能減少化療藥物對肝臟的不良刺激，保障化療順利進行就顯得尤為重要。

復方甘草酸單胺注射液的主要成分是甘草酸單銨，與肝臟的固醇代謝酶有較強的親和作用，可以抑制皮質醇與醛固酮的滅活，從而發揮抗炎與保護細胞膜的作用，是以往最為常用的肝臟保護藥物之一。而甘草酸二銨近年來也逐漸在臨床使用，有研究顯示，甘草酸二銨可以顯著提高機體的抗炎能力，調節人體免疫功能，尤其可以保護肝臟細胞膜，使細胞膜穩定存在，并且可以改善人體膽紅素代謝過程，防止肝臟出現纖維化進程[6]。甘草酸二銨制劑較之前的甘草酸單胺具有更好的抗炎以及保護細胞膜作用。分子藥理學顯示，甘草酸具有高親水性、高極性的大分子物質特性，傳統的口服劑型人體腸道吸收率低，導致血藥濃度無法達到應有的治療水平。而天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)采取了特殊的制劑工藝，是甘草酸與磷脂結合形成的脂質復合體，這樣極大的增加了藥物的水溶性，有效利用口服甘草酸主要是人體腸道吸收的特質，制成特有的腸溶劑型，使得藥物定點在腸道內有效釋放，從而有利于藥物有效成分的吸收，加強了藥物的臨床療效[7]。在本組兩種藥物臨床對比結果中顯示，采用天晴甘平治療的觀察組，臨床治療總有效率明顯高于采用復方甘草酸單胺注射液治療的對照組(P＜0.05)，且觀察組治療7 d、14 d后ALT、AST指標值改善均明顯優于對照組(P＜0.05)。在患者癥狀緩解時間、藥物不良反應方面，觀察組也明顯優于對照組(P＜0.05)，顯示出天睛甘平獨有的藥效作用。

綜上所述，天晴甘平治療白血病化療后藥物性肝功能損害的臨床療效優于復方甘草酸單胺注射液，并且具有癥狀改善快速、藥物副作用低等優點，值得臨床推廣應用。

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Effect of glycyrrhizic acid diamine capsules and compound ammonium glycyrrhetate on liver protection in patients with leukemia undergoing chemotherapy.

ZHAO Xiao-liang1,LIU Dong-fang1,ZHANG Bao-qin2,ZHAO Wen-zhe3,GAN Jing2,ZHENG Ya-zhen1,ZHANG Cheng-xia1,FENG Zhi-gang1,LIU Yan-fen1,ZI Jian-jie1,LIU Xin1. Department of Hematology1,Department of Clinical laboratory2,Department of Science and Education3,Tangshan People's Hospital,Tangshan 063000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore the liver protective effect of TianQingGanPing(glycyrrhizic acid diamine capsules)and compound ammonium glycyrrhetatein in patients with leukemia undergoing chemotherapy.MethodsA total of 52 patients of leukemia with drug-induced liver injury after chemotherapy from January 2012 to December 2012 were randomly divided into observation group(n=26)and control group(n=26).The observation group was treated with glycyrrhizic acid diamine capsules,and the control group was treated with compound ammonium glycyrrhetate injection.The two groups were both treated for 14 d.The clinical curative effect,symptom improvement,drug side effects were observed.ResultsThe total effective rate was 88.4%in the observation group and 65.4%in the control group,with statistically significant difference(P＜0.05).After 7 d,14 d of treatment,the improvements in alanine aminotransferase(ALT)and aspertate aminotransferase(AST)value of the observation group were significantly better than those in the control group at the same period(P＜0.05).In the observation group,the recovery times of body-weakness,digestive system and clinical symptom such as liver area ache after treatment were significantly shorter,compared with those of the control group(P＜0.05).The observation group did not appear obvious adverse reactions,while the control group had 4 cases of adverse reactions,with statistically significant difference(P＜0.05).ConclusionGlycyrrhizic acid diamine has better clinical curative effect in the treatment of drug-induced liver injury after chemotherapy in patients of leukemia than compound ammonium glycyrrhetatein,which can improve symptoms fast and has low drug side effects.It is worthy of clinical popularization and application.

Glycyrrhizic acid diamine capsules;Compound ammonium glycyrrhetate injection;Leukemia; Drug-induced liver damage

R733.7

A

1003—6350（2015）24—3598—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1301

2015-07-14)

河北省衛生廳項目（編號：20150979）

劉東芳。E=mail;tsliudongfang15@163.com