抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎九例臨床分析

徐宏炎，付佩彩，唐榮華

(1.梧州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 梧州 543000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430030)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎九例臨床分析

徐宏炎1，付佩彩2，唐榮華2

(1.梧州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 梧州 543000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430030)

目的 探討抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(ANRE)的臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后特點。方法回顧性分析2013-2015年華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的9例確診ANRE患者的臨床資料。結(jié)果9例患者均抗NMDAR抗體陽性，患者可出現(xiàn)前驅(qū)癥狀、精神異常、意識障礙、癲癇、運動或自主神經(jīng)功能障礙等；4例MRI可見邊緣系統(tǒng)異常；1例伴有卵巢畸胎瘤；根據(jù)病情選用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑治療，均獲得不同程度好轉(zhuǎn)。結(jié)論ANRE是特殊類型的免疫性腦炎，早期診斷與治療有利于預(yù)后。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(ANRE)；畸胎瘤；影像學(xué)；治療

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(ANRE)是一種近幾年剛被認(rèn)識的自身免疫性腦炎，越來越受到醫(yī)學(xué)界關(guān)注，其發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，診斷和治療尚處于積累經(jīng)驗階段。現(xiàn)將同濟(jì)醫(yī)院近年收治的9例確診ANRE患者的臨床診治資料回顧性分析如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選病例來源于2013-2015年華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科住院的9例確診ANRE患者，其中男性5例，女性4例，發(fā)病年齡11～61歲，平均33歲。所有患者均有邊緣性腦炎表現(xiàn)，MRI正常或在海馬、額葉等出現(xiàn)異常高信號影，排除感染性、中毒性、代謝性、其他類型自身免疫性腦炎，且血清或腦脊液抗NMDAR抗體陽性。

1.2 方法 回顧性分析9例患者的一般資料、臨床特點、實驗室及影像學(xué)檢查、治療及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 6例出現(xiàn)前驅(qū)癥狀(發(fā)熱、頭痛)，6例出現(xiàn)精神癥狀(亂語、反應(yīng)遲鈍、行為異常等)，6例意識障礙，4例出現(xiàn)癲癇癥狀，3例出現(xiàn)運動障礙(四肢抖動、眼口舌不自主活動)，2例自主神經(jīng)功能障礙(多汗、低血壓、便秘)。3例重癥患者有典型前驅(qū)期、神經(jīng)精神癥狀期、無動期、運動障礙期、恢復(fù)期表現(xiàn)，見表1。

2.2 實驗室檢查 患者腦脊液常規(guī)及生化檢查可表現(xiàn)為白細(xì)胞計數(shù)正常或輕度增加、蛋白定量正常或僅輕度升高；血清或腦脊液抗NMDAR抗體陽性，腦脊液抗體陽性強(qiáng)度較血清大(見表2)，滴度、腦脊液細(xì)胞學(xué)及生化改變與病情輕重?zé)o明顯正相關(guān)。

表1 9例患者性別、年齡和臨床表現(xiàn)

2.3 影像學(xué)檢查 頭部MRI表現(xiàn)不典型，可以完全正常，多見于顳葉、海馬，亦可見于島葉、額葉等部位長T1長T2信號，可有腦膜強(qiáng)化，影像學(xué)改變與其臨床表現(xiàn)不一定密切相關(guān)。腦電圖通常表現(xiàn)為非特異性慢波，也可見低-中幅2-3 c/sδ波，見表2。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 9例患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)病情輕重決定藥物用量，必要時大劑量甲潑尼龍沖擊治療(1 g/d靜脈滴注，1次/d，連續(xù)3～5 d作為1個療程)，6例聯(lián)合應(yīng)用大劑量丙種球蛋白治療，1例重癥患者聯(lián)用大劑量糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白沖擊及6次行血漿置換并恢復(fù)期加用免疫抑制劑。9例患者出院時病情均明顯緩解，2例重癥患者病后4～5個月基本恢復(fù)正常，其余病例遺留輕微神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，如認(rèn)知、記憶、理解、計算能力下降等，見表3。

表2 9例患者的影像及實驗室檢查結(jié)果

表3 9例患者的治療及預(yù)后

3 討論

ANRE是近年明確的一種特殊的由自身抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦病，其最初常報道出現(xiàn)于伴有卵巢畸胎瘤的兒童或女性患者[1]，曾又稱副腫瘤性邊緣葉腦炎，表現(xiàn)為精神癥狀、癲癇、記憶缺失、意識水平下降、中樞性通氣不足等表現(xiàn)。后有關(guān)成年男性及不伴腫瘤的ANRE病例也陸續(xù)見諸文獻(xiàn)報道。

3.1 臨床表現(xiàn) 典型的ANRE臨床過程可分5期[2-3]：(1)前驅(qū)期：發(fā)熱、頭痛、全身疲乏等類感冒癥狀；(2)神經(jīng)精神癥狀期：主要表現(xiàn)為意識障礙、驚厥、抽搐、精神行為異常等；(3)無動或少動期：懶言少語，對刺激反應(yīng)少，抵制睜眼等；(4)運動障礙期：主要為運動過度，常見的為眼口面舌部不自主運動，可有反復(fù)眨眼、扮鬼臉、作怪相、吐舌、手足徐動、舞蹈樣動作等，還可表現(xiàn)出肌張力增高、角弓反張、蠟樣屈曲；(5)恢復(fù)期：過程緩慢。本組2例重癥患者病程達(dá)4～5個月，有經(jīng)典的5期表現(xiàn)，曾出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)及肺部感染，入住ICU，并應(yīng)用呼吸機(jī)治療，預(yù)后均良好。病情較輕者可僅有認(rèn)知障礙、反應(yīng)遲鈍、精神行為異常、抽搐等。對該病各期的充分認(rèn)識有利于臨床醫(yī)生及時診斷及治療。

3.2 實驗室檢查 腦脊液可完全正常，有核細(xì)胞數(shù)、蛋白可輕度升高，治療后多恢復(fù)正常。本組觀察到3例病情較重，有典型5期表現(xiàn)的患者腦脊液基本正常。9例患者均能檢測出抗NMDAR抗體，腦脊液抗體滴度明顯高于血清，與既往報道[4]基本相符。

3.3 影像學(xué)檢查 本組患者頭部MRI表現(xiàn)不典型，3例完全正常，其中病情最重1例也無明顯異常。4例顳葉、2例島葉、1例頂葉、1例額葉信號異常，均為長T1長T2信號。2例腦膜強(qiáng)化。腦電圖可為非特異性慢波，也可見低-中幅2-3 c/sδ波，與既往報道相符[5]。文獻(xiàn)報道[6]ANRE合并腫瘤的患者中97%為女性，其中以12～44歲女性多見(占96%)，最常見合并腫瘤類型為卵巢畸胎瘤，占全部腫瘤的94%；合并其他腫瘤類型如睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌、胸腺癌、胰腺癌等可偶見，有的腫瘤較隱蔽，在ANRE癥狀出現(xiàn)后數(shù)月或更久才得以檢出。本組僅1例41歲女性合并卵巢畸胎瘤。ANRE合并腫瘤的比例、特點、預(yù)后尚待更多病例觀察，建議本病患者應(yīng)定期腫瘤隨訪。

3.4 治療及預(yù)后 目前尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范，多數(shù)治療分為一線免疫治療、二線免疫治療及腫瘤切除(有腫瘤患者)。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈丙種球蛋白、血漿置換；二線免疫治療主要為免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等[7]。一線免疫治療后癥狀無明顯改善者，可行二線免疫治療。本病恢復(fù)時間8～50周[8]，差異較大且呈多階段恢復(fù)過程，大部分患者可以痊愈或留有輕度后遺癥。15%～25%的患者病情可反復(fù)發(fā)作，其緩解期從數(shù)月至數(shù)年不等，期間常無臨床癥狀。首次發(fā)作時未接受免疫治療的患者更易復(fù)發(fā)[9]。本組9例患者根據(jù)病情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換、免疫治療后均恢復(fù)良好，其復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期預(yù)后還待進(jìn)一步隨訪觀察。本組有2例患者病情重，但頭顱磁共振、腦脊液檢查無明顯異常，預(yù)后較好，而有的患者病情較輕，反而腦部影像學(xué)及腦脊液抗NMDAR抗體滴度較高，有可能是病情輕重、頭顱磁共振異常、腦脊液抗體滴度與預(yù)后之間無明顯相關(guān)，但尚有待更大樣本量觀察。

總之，ANRE是嚴(yán)重但可治愈的疾病，預(yù)后大多較好，主要取決于明確診斷的時間及治療。對于早期明顯精神異常、病情遷延、顯著眼-口-舌不自運動的疑診患者應(yīng)及早檢測抗NMDAR抗體，并行腫瘤相關(guān)篩查，有利于本病早期診斷及治療。

[1]Vitaliani R,Mason W,Dalmau J,et a1.Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms,and hypoventilation in ovarian teratoma[J]. Ann Neurol,2005,58(4):594-604.

[2]lizuka T,Sakai F,Ide T,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan:long-term outcome without tumor removal[J].Neurology, 2008,70(7):504-511.

[3]Sansing LH,Tüzün E,Ko MW,et a1.A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies[J].Nat Clin Pract Neurol, 2007,3(5):291-296.

[4]Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,et a1.Treatment andprognostic factors for long-term outcome in patients withanti_NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[5]lizuka T,Sakai F,Ide T,et a1.Anti-NMDA receptor encephalitis in-Japan:long-term outcome without tumor removal[J].Neurology, 2008,70(7):504-511.

[6]Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,et a1.Treatment andprognostic factors for long-term outcome in patients withanti_NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[7]龔 帆,俞曉飛.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎研究新進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(5):537-540.

[8]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,et a1.Anti-NMDA-receptorencephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies [J].Lancet Neurol,2008,7(12):1091-1098.

[9]Gabilondo I,Saiz A,Galán L,et al.Analysis of relapses in anti-NMDARencephalitis[J].Neurology,2011,77:996-999.

R512.3

B

1003—6350（2015）24—3686—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1328

2015-05-16)

唐榮華。E-mail：ronghuatang@hotmail.com