失重環境中感染性疾病的防治研究進展

鄧忠偉，姜福全，崔 彥

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失重環境中感染性疾病的防治研究進展

鄧忠偉，姜福全，崔 彥

失重；感染；綜合預防；治療

太空環境十分復雜，載人航天工程面臨一系列挑戰，失重環境下病原微生物的感染就是其中一個重要方面。研究證實，失重可引起部分細菌生長期縮短、對數期延長、細菌菌量和次生代謝產物表達量以及毒力增加，抵抗外界的能力增強，抗生素敏感性下降[1-2]。同時，微重力可引起航天員免疫系統機能下降，導致航天員更易罹患各種感染性疾病[2-4]。因此，航天員在失重環境中的感染問題應當引起充分重視，而且相應的防治措施須盡快完善。本文對航天員在失重環境中常見感染性疾病的研究進展作一綜述。

1 失重環境導致感染性疾病風險增加

1.1 失重環境中的感染事件 隨著航天飛行技術的發展，人類不可避免的把各種病原微生物帶入太空。早期研究顯示，在航天器中附著有大量的微生物。“和平號”軌道空間站就曾檢測出包括熒光假單胞菌在內的多種細菌。芽孢桿菌、變形桿菌及克雷伯桿菌等條件致病菌也伴隨人類的太空活動而進入太空[5-7]。

自人類第一次踏足太空以來，航天員發生病毒或細菌感染的情況并不鮮見。“阿波羅”7號飛船曾發生呼吸道疾病的廣泛傳播。阿波羅13號宇宙飛船執行任務過程中，曾有宇航員發生銅綠假單胞菌引起的泌尿系統感染。航天飛行中，宇航員還發生過結膜炎、急性呼吸道感染以及口腔和泌尿系統的感染[8-10]。潛伏病毒也可能威脅航天員的健康，引起病毒感染。據文獻報道，航天員在執行航天飛行任務后血液循環中皰疹病毒、巨細胞病毒和EB病毒的抗體滴度增加，并伴隨尿液中巨細胞病毒增多[11-12]。一系列研究表明，航天員在失重環境中面臨一定的感染風險，如不及時加以防治，將威脅航天員的健康，影響航天任務的執行。

1.2 失重環境導致感染風險增加的相關因素 失重環境及極度溫差、粒子輻射等空間因素會引起機體免疫功能的改變。研究證實，小鼠在歷經13 d的航天飛行后，其肝、脾和胸腺重量明顯下降，脾臟淋巴細胞、粒細胞和單核/巨噬細胞數量也顯著降低[13]。Kaur等[14]研究發現25名航天員在執行飛行任務后單核細胞噬菌能力明顯減弱，分析可能與細胞表面Fcγ-RI(CD64)和Fcγ-RII(CD32)減少有關。機體淋巴細胞的線粒體數量、結構和細胞骨架在航天飛行后也會發生改變，引起細胞凋亡[15]。研究還證實，在短期航天飛行過程中，航天員腸道、上呼吸道及口腔的正常菌群因飲食和機會菌的交叉感染以及機體免疫功能受到抑制等因素而發生變化并增加感染危險[16]。

失重環境對微生物形態結構、基因表達、生長速率、代謝活動以及毒力等生物學性狀均產生重要影響。研究發現，經回轉器模擬微重力處理的微生物形態和超微結構改變，并非個別菌體發生突變，而是一個普遍現象。Crabbé等[17]通過模擬微重力和飛船搭載菌株研究發現，銅綠假單胞菌的藻酸鹽、彈性蛋白酶、鼠李糖脂產生增加，其中銅綠假單胞菌PAO1菌株有330種基因表達水平高于對照組1.5倍以上，涉及多種應激反應蛋白的合成、致病因子的表達、各種生理代謝的物質合成等。病原微生物在微重力條件下，更易發生突變和毒力增強[1]。微重力環境可以導致大腸桿菌的延緩生長期變短、對數生長期延長、細菌總量增多[18]。在模擬微重力環境下，沙門菌的毒力明顯增加，其半數致死量與正常地面對照組比較明顯降低，并且腸致病性大腸桿菌的耐熱性腸毒素表達量明顯升高[19]。陳振鴻和劉長庭[20]發現神舟八號飛船搭載的屎腸球菌基因重組介導蛋白dprA發生突變，褪色沙雷菌LCT-SM166和屎腸球菌LCT-EF18出現與代謝相關的多種蛋白差異表達，而且還發現太空環境誘導α干擾素工程菌產量增加。

失重環境還可引起部分微生物產生耐藥性以及部分藥物療效下降。研究表明，部分微生物在微重力環境下不但有利于其生長和代謝，而且對微重力環境的適應性強，生存能力提高，尤其對抗生素的抵抗力和耐藥性的增強，成為航天實踐和航天醫學面臨的重大挑戰性問題。據報道，“和平”號攜帶的4種微生物在微重力環境中生存4個月后，抗生素敏感性均發生了明顯變化，多數微生物表現為抵抗力增強[20]。太空飛行后的大腸桿菌對黏菌素和卡那霉素的最小抑菌濃度也明顯增高[16]。謝瓊等[21]進行的微生物“神舟”飛船搭載實驗顯示，微生物經搭載后其耐藥性遺傳指標基本穩定，產超廣譜酶的大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，對頭孢他啶、氧氟沙星、哌拉西林等35種抗生素的耐藥性沒有變化，蠟樣芽孢桿菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢噻肟、哌拉西林的耐藥性有所減弱，但對多數藥物的耐藥性不變。有研究發現，14 d三維細胞培養系統(RCCS)模擬微重力環境下莫西沙星對銅綠假單胞菌桿菌的抑菌環直徑和相同藥物濃度下活菌比例與模擬微重力時相呈負相關趨勢，即隨RCCS模擬微重力時相延長，銅綠假單胞菌對莫西沙星的敏感性進一步增強；模擬微重力可增強白色念珠菌SC5314對氟康唑的敏感性，并且隨著模擬微重力培養時間的延長，SC5314菌株對氟康唑的敏感性表現出不斷增強的趨勢[22-23]。顯然，無論是由于微重力環境下微生物的抗生素敏感突變株形成，還是因為微生物對微重力環境產生適應和耐受，微重力環境下微生物變化、變異以及抗生素敏感性變化呈現多樣性和復雜性，其特點及機制有待進一步研究。上述種種因素無疑會增加感染性疾病的易感性和防治難度。

2 失重環境中感染性疾病的防治研究

2.1 失重環境中感染性疾病的預防 針對失重環境對機體及微生物的種種影響，一系列干預措施取得了良好的效果。有研究顯示，凍干雙歧桿菌、凍干雙歧桿菌發酵奶和干酪等能夠直接補充腸道內正常生理性細菌，避免航天員發生腸道菌群紊亂。雙歧桿菌的死菌、代謝產物也具有微生態制劑的效果，其培養液中的黏附素物質能夠促進雙歧桿菌的黏附，培養液中還含有人體必需的營養物質和有用酶。另外，雙歧桿菌菌體成分肽聚糖和脂磷壁酸具有很強的免疫復活效果，代謝產物中的有機酸及細菌素能夠保持微生態平衡，具有抑制或殺滅有害細菌的作用[24]。

隨著細菌耐藥機制及檢測技術研究的發展，計算機可以用來檢測最小抑菌濃度的變化，從而預測新耐藥菌株的產生。臨床上采用抗生素及耐藥菌耐藥模式的監測來評估醫院耐藥菌情況，以控制臨床耐藥菌感染；同時，細菌危險評估技術可指導抗生素的合理使用。相關技術已應用到航天藥學包括太空耐藥性研究領域[25]。有研究報道航天員在航天飛行過程中發生金黃色葡萄球菌的相互傳播，研究者采用高敏分子生物學技術在航天員鼻腔、喉嚨、直腸等部位取樣檢測，篩查對甲氧西林敏感和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，該檢測方法科學簡便有效[26-29]。

目前中醫藥已被廣泛應用于我國載人航天實踐中，其指導思想崇尚治未病，預防為主，寓治于防，強身固本，方法上彰顯中醫藥的辨證施治、整體調節、個體化診療特色優勢[30]。研究證明中藥在失重環境中對機體免疫功能具有調節作用。張林等[31]研究證明中藥太空燮理湯可以抑制由模擬失重和輻射引起的大鼠脾淋巴細胞增殖和功能下降以及巨噬細胞吞噬和分泌功能異常，可使失調的免疫功能趨于正常。研究者推測其對航天員飛行過程中機體免疫失調可能具有一定的調節作用。另有研究顯示，中藥參川熟合劑可以明顯提高尾吊后大鼠脾淋巴細胞增殖能力，并且有增加IL-2產生的作用，提示中藥參川熟合劑可用于改善機體失重后的細胞免疫功能[32]。中醫藥理論體系對航天醫學研究具有很強的適用性，在感染性疾病防治的諸多環節中有望發揮重要作用[30]。

納米復合材料被譽為21世紀的新材料，擁有優良的綜合性能，已廣泛用于日常生活、生產以及航空航天各個領域[33]。研究顯示納米粒徑明顯小于細菌和病毒，可穿透菌壁與呼吸基酶結合，有效殺滅病原菌[34-35]。研發和應用新型抗菌材料對預防失重環境中感染性疾病具有重要意義。

為了控制空間環境中的病原微生物，國際空間站制定了一系列相應的定期清除制度，包括通過站務整理來控制表面微生物，每周用抑菌或消毒抹布擦拭經常接觸的物體表面，防止細菌或霉菌生長聚集；出現呼吸道感染癥狀或體征的宇航員佩戴外科口罩以避免宇航員之間相互傳播[36]；飲用水出水口進行腳踏板操作以最大程度降低接觸污物及病原體傳播的風險[37]。便攜式低功率紫外線裝置的研制應用，能有效減少環境表面的微生物污染[38]。另有研究表明，規律的運動能增強機體免疫功能，減輕宇航員航天飛行過程中的免疫抑制[39]。一系列研究成果和干預措施為失重環境中感染問題的解決提供了有效途徑和理論依據，但仍有諸多問題尚需深入研究和進一步完善。

2.2 失重環境中感染性疾病的治療 失重環境中一旦發生感染，將會對航天員的健康和航天飛行任務帶來嚴重影響甚至災難性后果。針對失重引起的一系列變化，細菌感染的非抗生素治療是可供選擇的手段之一。光敏因子治療局部感染有一定作用。四吡咯染料如卟啉、菌綠素和酞菁等可在異常細胞和細菌中積聚，并被選擇性地滯留。在有氧條件下，它們被可見光激活，通過單線態氧介導過氧化損害，從而達到治療目的。單線態氧具有非常短暫的細胞毒性，并且僅為局部損傷。病原菌的大分子結構，經此過程即失去功能。該方法能有效消除皮膚和口腔等淺表感染區的細菌，控制感染的同時并不造成明顯不良反應。除光動力療法外，藍光(400～470 nm)、近紅外光等技術對皮膚、口腔、鼻腔、指(趾)等部位的感染均有良好效果。這類治療手段還能對付耐藥菌，不失為處理太空感染的一種簡捷有效的措施[25,40]。

面對日益嚴重的病原菌耐藥現象，學者們研究利用噬菌體這一細菌的天敵來抵御致病菌感染。現已明確，噬菌體可以在細菌宿主中繁殖并使其裂解，噬菌體療法能夠治療的病原菌比較廣泛，包括鏈球菌、埃希桿菌、克雷伯菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、志賀菌及沙門菌等。噬菌體具有特異、無毒、容易提取、作用自限、增強免疫功能和長于對付耐藥細菌等特點，被譽為“活抗生素”，有望用于航天領域，但其生物安全性尚待進一步研究評估[25,41]。

抗微生物多肽是一類小分子多肽，具有起效快、作用明確、不易引起耐受、抗微生物譜廣等優越性，已成為抗微生物治療的重要研究領域。研究證實，在感染導致的肺損傷過程中，干細胞不僅調控炎性因子的釋放，還可釋放抗微生物多肽LL-37和脂質運載蛋白2等，直接清除細菌，減少肺內感染過程中病原菌的數量。研究發現，抗微生物多肽-防御素對革蘭陽性和陰性菌、厭氧菌、霉菌、分枝桿菌、螺旋體以及包膜病毒如皰疹病毒、流感病毒等，均有很強的殺傷作用[42-44]。

中和細菌毒素或者抑制細菌毒素的釋放亦為可供選擇的非抗生素治療手段。有證據顯示，銅綠假單胞菌陽性的重癥監護室患者應用PcrV抗體后，銅綠假單胞菌肺炎的發生率明顯降低，這表明細菌毒素抗體可抑制毒素釋放，減輕細菌感染引起的組織器官損害[45]。中醫中藥在抗毒素方面具有獨特的功效。研究表明，靜脈注射血必凈可縮短抗生素使用時間和機械通氣時間，降低重癥肺炎患者的病死率[46]。抗微生物多肽和中和細菌毒素等措施對失重環境中感染的處理具有一定的參考價值。

航天飛行過程中，一旦發生感染性疾病，抗生素的保障和應用是必需的。然而，太空艙“藥房”中藥品品規的受限以及如何有效應對耐藥菌，是相關研究的一個焦點問題。除此之外，太空外科的訓練和實施同樣重要，以應對外科性感染而需要手術治療的極特殊情況[25,47]。盡管截至目前在航天飛行過程中尚未發生這種情況，但此類事件的預研和保障亟須完善和加強。

3 結語

航天事業的發展為人類帶來了諸多益處，也成為各國競爭的焦點。航天員疾病的防治研究關乎航天事業的發展，雖然有關失重條件下感染性疾病防治的研究已經取得了一定的發展，但是還有許多問題有待解決，需要科研工作者更加努力的探索。

隨著人類探索空間向縱深發展，航天失重環境中感染性疾病的防控研究顯得日益重要而緊迫。目前國內外在該領域的研究尚處于起步階段。已有學者明確指出，應以病原菌在模擬及真實空間環境下變異的分子生物學特性為主線，深入研究空間環境中感染性疾病的發病特點和規律，并探索其防治策略，為保障人類和航天員健康及航天設備安全運行奠定基礎[48]。

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全軍醫學科研“十二五”重點項目(BWS11J051)

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R856

A

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10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.004

2015-02-07 修回時間：2015-03-02)