我院藥物臨床試驗質控的實踐與探索

趙振寰，曹玉，徐文，王晨靜，李欣，隋忠國

(青島大學附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，山東 青島 266003)

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我院藥物臨床試驗質控的實踐與探索

趙振寰，曹玉，徐文，王晨靜，李欣，隋忠國

(青島大學附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，山東 青島 266003)

藥物臨床試驗機構是藥物臨床試驗質量保證部門。加強臨床試驗質控管理，對提高臨床試驗質量具有重要意義。我院經多年的探索與實踐，形成了一套良好的質量控制體系，包括試驗前對試驗方案、知情同意書、協議草案等試驗資料的審核，對申辦方監察員的考核；試驗進行過程中的三級質控；試驗結束后的倫理審查和結題審查。并采取逐級質控監督和質控保證金制度保證質控體系的可執行性。全程質控可有效解決目前臨床試驗中存在的問題，使藥物臨床試驗質量得到進一步提高。

臨床試驗數據監測委員會;臨床試驗;質量控制；全面質量管理

藥物臨床試驗是在人體進行的試驗，目的是在新藥上市前對其安全性和有效性做出評價，為新藥的審評和批準上市提供重要的參考依據[1]。藥物臨床試驗機構(以下簡稱機構)承擔著藥物臨床試驗質量保障的重要責任[2]。我院經多年的不斷探索與實踐，形成了一套良好的藥物臨床試驗質量控制體系，保障了臨床試驗過程規范，數據真實可靠?，F將我院藥物臨床試驗質控模式的實踐與探索經驗總結如下。

1 建立立項審查制度，嚴把項目審批入口

建立立項審查制度，從項目申請開始嚴格把關。立項審查包括審查試驗前期資料、研究團隊人員資質、申辦方的信譽與評價、研究項目的質量、申辦方監察員的素質等。對申辦方信譽低和業內評價差、研究項目質量差、低水平重復的項目，機構不予立項。鼓勵研究者參與高水平和國際多中心臨床試驗項目。

1.1立項前相關資料的審核

對于試驗資料的審核，不僅要審查所需試驗資料是否齊備，各種臨床試驗中所需要的表格是否齊全，還要審查資料的內容，如國家食品藥品監督管理局(SFDA)批件是否在有效期內，臨床試驗方案設計是否合理，知情同意書是否充分告知病人可能的獲益和可能的風險，組長單位倫理審核意見等。其中對臨床試驗方案的審查是重中之重，重點審查方案是否有違反藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)的地方。

1.2合理的研究團隊人員組成、明確的研究分工

臨床試驗立項之前，機構將參照臨床試驗方案評估研究團隊能否按時、高質量完成臨床試驗項目。在臨床試驗啟動前要確定參與研究人員并做好分工，主要研究者(PI)對參與研究者進行授權，包括研究者、藥物保管員、資料保管員、項目質控員，試驗過程中嚴格按照分工進行試驗，非授權人員不得從事本項藥物試驗研究。

1.3加強GCP知識培訓

研究人員GCP培訓是臨床試驗規范進行的保證，為及時更新研究者GCP知識，我院每年承辦國家級GCP培訓班，并定期舉辦院內GCP培訓班，要求所有參加臨床試驗人員必須要接受GCP培訓。

1.4申辦方的信譽及評價

對于申辦方的評價主要參考其以往在我院進行的臨床試驗項目情況，包括臨床試驗質量、是否按照計劃派遣監察員進行監察等。

1.5對監察員的考核

監察員是由申辦方委派，赴各臨床試驗中心進行臨床試驗項目的實地監查人員[3]。監察員應具有醫學、藥學或相關專業背景，并經GCP培訓，熟悉GCP知識及相關法規，熟練掌握臨床試驗方案及其相關文件。在整個臨床試驗過程中，監察員是申辦方和研究者之間聯系溝通的橋梁，監察員除具備良好的專業知識外，還必須具備多方面的素質，如出色的協調溝通能力、良好的人際關系、一定的組織能力和解決問題的能力等。臨床試驗的質量在很大程度上依賴于監察員的工作能力和態度[4]。在試驗項目啟動之前，機構辦公室對監察員進行考核，考核采用面試訪談的形式，由機構辦公室主任、秘書和質控員等組成訪談小組，考核監察員的專業知識、GCP知識、對試驗方案的掌握情況、以及協調溝通能力和解決問題的能力。考核監察員能否勝任本試驗項目的監察任務，若考核不合格則要求申辦方另行委派監察員。

2 加強臨床試驗過程質控

在臨床試驗立項過程中，積極協助申辦方同專業組進行溝通，提供所需要的文件；立項后，應將試驗項目實施的整個過程進行分解，對每個步驟都制訂詳盡的制度和標準操作規程(SOP)[5]，并對項目質控、專業質控和機構辦公室質控分別制定質控計劃，嚴格按照質控計劃進行質控，保證臨床試驗順利且高質量地完成。

2.1機構辦公室對監察員的監督

為了保證臨床試驗在本中心能規范地進行，機構辦公室應負責審查監察員的監察計劃和監察頻率是否合理，并監督監察員按照監察計劃進行監察，監察員在每次監察時都要到機構辦公室匯報監察情況，上交監察報告。

2.2機構辦公室應協助監察員開展監察工作

監察員屬于醫療機構外部人員，一些輔助科室(如檢驗科、病案室等)監察員沒有權限出入，病人住院病歷監察員也無權翻閱。由于研究者日常工作繁忙，在監察員進行監察工作時，無法做到全程陪同或帶領監察員赴輔助科室進行數據溯源, 因此給監察工作帶來很多不便。對于監察員在監察中遇到的問題，機構辦公室應協調相關科室的工作，機構辦公室質控員協助監察員進行監察，必要時質控檢查與監察員的監察也可同時進行，保證臨床試驗的順利進行。監察員與機構辦公室保持良好的溝通聯系，有利于機構辦公室掌握臨床試驗的進展情況，也有利于監察員開展監察工作。

2.3項目質控

項目質控為項目組內質控，項目質控員應為參與本項臨床試驗的人員，項目質控是三級質控中最重要的一級，因為項目質控員熟悉試驗方案且采取實時質控，發現問題可以及時進行修改，熟悉篩選或入選標準、排除標準、訪視周期等，對試驗項目質控更為專業。項目質控采取項目研究人員之間相互質控。項目質控為全內容、全過程質控，對試驗的每一項內容和細節進行質控。項目質控員應掌握藥物臨床試驗的進度，能在試驗過程中發現問題，及時向專業負責人、PI報告，以便及時改進；嚴格按試驗方案的要求對每一病例的納入標準、臨床檢驗、臨床用藥等的記錄及療效判定等進行審查和核對，對發現的問題及時解決；審核知情同意書是否按相應的SOP簽署；核對受試者的門診或住院病歷記錄以確認研究者記錄的源文件是真實、準確、完整的，核對源文件與病例報告表(CRF)的一致性，確認CRF上的數據來源于源文件并和源文件一致；核對不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)的發生和處理記錄。

2.4專業質控

專業質控為專業組內質控，專業質控員應由不參與本項目的本專業人員承擔，專職負責質控，這樣既可以保證質控結果的中立性，又保證了質控的專業性。專業質控要求專業質控員對試驗的每一項內容和細節進行質控。專業質控員應掌握臨床試驗的進度，對試驗過程中發現的問題及時通知專業負責人、PI、項目質控員，及時改進；對每一病例的納入標準、臨床檢驗檢查、臨床用藥等進行質控；審核知情同意書是否按相應的標準操作規程簽署；抽查部分數據并溯源；負責對項目質控的質量進行審核。

2.5機構辦公室質控員質控

機構質控由機構辦公室主任負責，具體工作由機構辦公室質控員執行。機構辦公室質控采取按階段、過程抽查的方式，實行項目管理全過程負責制。機構辦公室質控員負責制定試驗項目的質控計劃，并按照計劃進行質控，記錄存在的問題，通報給PI、項目質控員和專業質控員并協助解決；核對藥物發放、使用、登記是否符合規程，是否按試驗方案進行，藥品管理員是否按GCP規范管理試驗用藥物；抽查CRF上的數據是否可溯源，是否真實；與申辦者保持聯系，定期接受監察員的訪視。

2.6規范試驗用藥管理

目前，國內的藥物臨床試驗機構采用的試驗用藥品管理模式主要包括機構監管下的專業組管理、醫院藥劑科管理和機構藥房集中管理等模式[6]。按照機構的實際情況制定嚴格的管理制度，加強對每個環節的質量控制。制定檢查驗收制度，驗明試驗用藥檢驗報告，做好接收記錄。執行藥品保管制度，試驗用藥按項目分別存放；保存條件符合試驗用藥貯藏條件。專人負責試驗用藥的調配、發放、剩余藥品的回收。嚴格執行臨床試驗方案隨機化規定，做好記錄。

3 強化結題質控，確保臨床試驗完成質量

3.1CRF提走前的質控

一項臨床試驗結束后，應及時對CRF中的數據資料進行復核，確保統計分析結果真實可靠。在受試者隨訪結束，CRF填寫完成后、申辦方提走CRF底聯之前，項目質控員、專業質控員和機構辦公室質控員共同審核數據資料。審核合格后，申辦方才能將CRF底聯提走。

3.2數據溯源

專業質控員完成質控檢查后，由項目或專業質控員到相關檢驗、檢查科室，對試驗中所涉及的所有檢查數據分別進行溯源，并填寫溯源表，溯源表后附所有檢查的受試者和檢查項目清單，檢驗科經手人、負責人簽字確認。

3.3完成階段質控檢查

倫理審核合格后，由機構辦公室質控員和專業質控員共同進行完成階段質控。機構辦公室和專業質控員要在結題審查表中填寫意見并簽字。結題階段質控完成后，才能在試驗項目的小結報告和總結報告上蓋章。

4 逐級質控監督和質控保證金制度保障質控體系的可執行性

質控體系的建設需要不斷地探索和完善。良好的質控體系是保證臨床試驗中受試者的權益得到保障，確保試驗遵循倫理委員會批準的方案、GCP和相關管理法規，試驗數據記錄與報告準確、完整并與原始資料一致的重要保證[7]。

質控體系的可執行性一直是臨床試驗質量控制的重點和難點，逐級質控監督和質控保證金制度可有效保障質控體系的可執行性。逐級質控監督的模式為專業質控監督項目質控，機構辦公室質控同時監督專業質控和項目質控，質控的重心前移，質控重點放到項目質控和專業質控；為保證質控體系的可執行性，可采取一定的經濟手段，預先留取部分觀察費作為質控保證金。

經過實踐與探索，我們認為，藥物臨床試驗的前、中、后期質控同樣重要，應加強每一個環節的質控，形成全程化的質控模式。監察員對臨床試驗質控起著非常重要的作用，在臨床試驗質控實踐過程中，加強對申辦方監察員的監管，包括：在試驗開始前對監察員進行考核，試驗進行中對監察員的監察工作進行監督,確保監察工作順利進行。日常的三級質控是質控工作的重心，沒有制度的約束，將會使臨床試驗質量大打折扣。我院目前采取的質控保證金制度收到了明顯的效果。另外，機構辦公室質控員專職化很有必要，從試驗立項就進行追蹤質控檢查，特別是在試驗入組首例受試者時，機構辦公室質控員要進行現場檢查。

不斷探索提高藥物臨床試驗質量控制水平，是提高臨床試驗質量的必要條件之一。全程質控強調在藥物臨床試驗的各環節制訂嚴格的管理制度和標準化操作規程，提升藥物臨床試驗的質量和管理水平，申辦者監察員、試驗項目組、專業組、藥物臨床試驗機構相關人員各司其職、層層把關，多層次、多環節質量監控，及時發現和解決試驗中存在的問題，不斷完善各項管理制度和SOP。加強對臨床試驗過程的管理，建立規范化的質控管理模式，明確臨床試驗管理流程[8]，將有利于提高臨床試驗水平。

[1] 閆永波,李野. 提高我國藥物臨床試驗質量的初步思考與幾點建議[J]. 中國新藥雜志, 2012,21(6)：584-586.

[2] 高榮,李見明. 我國藥物臨床試驗機構的發展、定位和職責探討[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2012,28(9)：714-717.

[3] 郭韶潔,趙秀麗. 我國藥物臨床試驗質量控制存在若干問題的探討[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2013,29(2)：155-157.

[4] 魯菁,陳立章,方紅娟. 《藥物臨床試驗質量管理規范》培訓的思考[J]. 中華醫院管理雜志, 2012,28(1)：27-29.

[5] 程曉華,劉麗忠,呂農華. 淺談我院藥物臨床試驗機構運行管理模式的構建[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2013,32(5)：362-365.

[6] 程曉華,楊茗鈁,劉麗忠,等. 全面構建醫院藥物臨床試驗質量保證體系[J]. 中國醫院藥學雜志, 2013,33(13)：1089-1091.

[7] 盧娜,劉獻成,安淑媛,等. 以TOPSIS法評價某醫院臨床科室醫療質量[J]. 齊魯醫學雜志, 2012,27(6):549-550.

[8] 武常芬,陳鳳玉,丁曉靜. 參與式分層管理模式在療養科中的應用體會[J]. 齊魯醫學雜志, 2013,28(6):546-547.

(本文編輯 黃建鄉)

2014-12-07；

2015-03-29

趙振寰(1977-)，男，碩士，主管藥師。

隋忠國(1965-)，男，碩士，主任藥師。

R95

B

1008-0341(2015)03-0367-03