心臟自主神經與心臟疾病

鄭帥，孟旭

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院心臟外科，北京 100029)

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·綜述·

心臟自主神經與心臟疾病

鄭帥，孟旭

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院心臟外科，北京 100029)

臨床上，多種常見心臟疾病與心臟自主神經有密切的關系。本文著重介紹心臟疾病狀態下心臟自主神經的病理改變，以及心臟自主神經結構和功能的改變對多種心臟疾病的影響，旨在為心臟疾病的治療提供新的思路。

自主神經系統；心律失常；心力衰竭；綜述

支配心臟的自主神經包括交感神經和副交感神經，自主神經對心臟功能有重要調節作用。研究發現，心臟疾病時，心臟自主神經的形態和功能會發生相應變化，進而可能引起心臟節律和功能的改變。本文對病理狀態下心臟自主神經形態和功能的變化，及其與心臟節律和心功能的關系做一綜述。

1 疾病狀態下心臟自主神經的變化及機制

在病理狀態下，心臟自主神經的形態和功能常常發生改變。心肌梗死時梗死區神經軸突壞死，而梗死周邊區交感神經能夠再生。神經生長因子(NGF)是出生后交感神經賴以生存的一種營養因子，對交感神經的損傷修復有重要意義。ZHOU等[1]研究顯示，從心肌梗死后第3天開始，心肌內NGF水平明顯升高，直至梗死后1個月；而神經染色提示心肌梗死后交感神經再生的水平和心肌內NGF水平保持一致。心肌梗死后交感神經和副交感神經的再生情況有明顯差異，OH等[2]發現，心肌梗死后交感神經能夠再生，而副交感神經沒有明顯再生，這也說明NGF促進副交感神經再生的能力較弱。心肌梗死后NGF主要來源于損傷周圍的非神經細胞，一些細胞因子如白細胞介素-1和內皮素-1能促進NGF表達[3-5]。

心房顫動(AF)會引起心房迷走神經突觸內乙酰膽堿(Ach)濃度和離子通道變化，迷走神經的密度和分布發生變化。于付生等[5]研究顯示，心房快速起搏可以誘導AF，并使心房迷走神經分布的不均一性增加。AF也會引起交感神經的改變，文獻報道犬AF模型中心房交感神經再生，密度明顯增加，此外，AF時右心房交感神經再生的程度也明顯高于左心房[6]。由此可見，AF會引起自主神經的不均一性分布而更有利于AF的維持。

心力衰竭時心肌肥大，神經末梢的生長速度慢于心肌的生長速度，導致心肌交感神經密度降低。正常情況下，交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素大部分被交感神經末梢的去甲腎上腺素轉運體uptake1再攝取，而心力衰竭時交感神經

末梢uptake1的密度和再攝取功能下降，導致神經末梢去甲腎上腺素再攝取減少[7]，加上心力衰竭時交感神經活性升高，兒茶酚胺釋放增加，導致心肌間質兒茶酚胺含量增多。心力衰竭時副交感神經的活性和生理功能均降低，對交感神經的抑制作用減弱[8]。心臟移植后移植心臟完全失去神經支配，對移植心臟進行放射性核素掃描發現，移植后1年心臟仍無神經分布[9]。BENGEL等[10]對20例心臟移植病人行放射性核素神經顯像發現，移植心臟最早于術后18個月重新出現神經分布，至移植后15年神經密度仍未達到正常人水平。此外，移植心臟交感神經按前壁、間壁、側壁、下壁的順序生長[10]，提示移植心臟的神經再生有一定時間性和空間性。影響移植后神經再生的因素有：術后時間、供受體的年齡、術中主動脈阻斷時間和排斥反應等[11]。病人的原發病也可能會影響移植心臟的交感神經再生，有研究認為缺血性心肌病比擴張性心肌病交感神經再生提前，這可能是由于缺血性心肌病病人中高膽固醇血癥的患病率較高，而高膽固醇血癥可以明顯促進交感神經再生[12]。

2 心臟自主神經與心律失常

2.1室性心律失常

美國每年有30萬～40萬人因心源性猝死(SCD)而死亡[13]。心室顫動是SCD的直接原因，而交感神經過度激活是心室顫動的重要機制之一。研究發現，心臟交感神經密度和室性心律失常的發生率呈正相關[14]。用高頻電刺激刺激左側星狀神經節[15]，或將NGF注入心肌梗死動物左側星狀神經節[16]，均能引起心臟交感神經再生，導致室性心律失常和SCD的發生率明顯升高。其機制可能為：交感神經激活可以使兒茶酚胺釋放增多，作用于心肌α和β受體引起肌漿網內鈣離子釋放增加，再經Na+-Ca2+交換產生一過性內向電流，導致延遲后除極，從而誘發室性心律失常；而區域性交感神經密度的改變會增加心臟電生理的異質性，使其更易發生室性心律失常[17]。刺激犬迷走神經能減少心肌梗死后心室顫動的發生[18]，其機制可能為：Ach與M受體結合可以抑制細胞膜L型鈣通道的開放，減少鈣離子內流，繼而減少延遲后除極。

去交感神經能有效治療室性心律失常。對心肌梗死合并室性心律失常的病人施行左側交感神經節切斷術，術后22個月SCD的發生率僅為3.6%，與β受體阻滯劑的療效相當[19]。因此，對于那些不適宜服用β受體阻滯劑的心肌梗死病人，左側交感神經節切斷術是一種良好的替代治療。也有研究用普伐他汀[20]及泊生坦[21]抑制心肌梗死后白細胞介素-1和內皮素-1的表達，使NGF表達減少，從而抑制交感神經過度再生，減少室性心律失常的發生。

2.2AF

自主神經對AF的觸發和維持有重要作用，研究顯示刺激交感神經和副交感神經均能縮短心房有效不應期，增加不應期的離散度，使AF更易誘發[22-23]。而異丙腎上腺素能降低Ach誘導AF的閾值，使Ach誘導的AF更容易發生和維持[24]。這些證據表明交感和副交感神經同時激活更容易觸發AF。

射頻消融是AF治療的重要手段，在肺靜脈隔離基礎上增加心臟自主神經叢消融，能有效提高消融的成功率[25]，因此自主神經消融已成為AF消融的重要策略。關于心臟自主神經消融術后是否存在自主神經再生問題，目前說法不一，有研究認為自主神經消融后不存在自主神經再生[26]，也有研究認為射頻消融后存在心臟神經再生并與AF的復發有關[27]，但這些研究僅僅是猜測，目前尚沒有客觀證據證明自主神經消融后存在神經再生，并能增加AF的復發。

3 心臟自主神經與心功能

3.1交感神經與心功能

交感神經末梢釋放的遞質為去甲腎上腺素，能夠與α和β受體結合，發揮生理作用。但去甲腎上腺素對α受體的作用要強于β受體，因而去甲腎上腺素對心肌收縮力的影響較小。有研究發現用利血平使心臟交感末梢去甲腎上腺素儲備耗竭，心肌收縮力未受明顯影響[28]。心臟移植后，移植心臟完全失去交感神經支配，但病人并沒有因此而發生心力衰竭，只是心率因主要受體液調節而反應性下降，病人運動耐量降低，而移植心臟的再神經化則能夠提高心臟對應激的反應，提高運動耐量[29]。由此可見，交感神經對心臟的主要作用是提高心臟應激狀態下的反應性，而對心肌收縮力的影響較小。

心力衰竭時交感神經過多釋放兒茶酚胺，導致心肌間質去甲腎上腺素水平升高。過多的去甲腎上腺素則通過α、β受體引起心肌細胞肥大、凋亡，增加間質纖維化，加劇心室重塑[30]。此外，間質中過多的兒茶酚胺會引起β受體脫敏，使心肌對兒茶酚胺的反應降低。動物實驗顯示，心肌組織特異性高表達uptake1，能改善交感神經末梢對兒茶酚胺的再攝取，有助于降低間質兒茶酚胺水平，提高β受體的數量和敏感性，改善心功能[31]。KAWAI等[32]研究顯示，ACEI類藥物能提高心力衰竭犬交感神經末梢uptake1的密度，增加對去甲腎上腺素的再攝取，同時還能提高β受體的密度。由此可見，ACEI類藥物能夠降低心力衰竭病人遠期死亡率，交感神經末梢功能的改善可能是其重要原因之一。

3.2副交感神經與心功能

心力衰竭時，副交感神經對交感神經的抑制作用減弱，主要原因有：心肺壓力感受器的異常、中樞異常、神經末梢結構和功能的改變等。睡眠心率作為迷走神經的一個功能性指標能夠預測死亡率，心肌梗死及心力衰竭病人隨睡眠心率的增加死亡率增加，如果心率下降則提示迷走神經活性高，通常預后較好[33]。刺激迷走神經有抗炎作用，能抑制腫瘤壞死因子α及白細胞介素-1、6、18的釋放[34]，可能有助于改善心室重塑。LI等[35]在大鼠心肌梗死后慢性心力衰竭模型中，電刺激右側迷走神經6周，使靜息心率降低到20～30 min-1，不僅血流動力學得到改善而且死亡風險明顯降低。用一種可植入性迷走神經刺激裝置CardioFit(BioControl Medical)刺激心力衰竭病人右側迷走神經6個月，能改善病人心功能、生活質量，降低左心室舒張末壓力。以上表明迷走神經活性升高有助于改善慢性心力衰竭的預后。

4 小結

心臟自主神經和心臟疾病關系密切，自主神經功能的變化會影響心臟疾病的進展，而心臟疾病過程也常常伴隨著自主神經形態和功能的改變。心肌梗死后不均一性交感神經過度再生會造成室性心律失常和猝死的發生率升高，而增強迷走神經的活性能減少心肌梗死后室性心律失常和猝死。交感神經和副交感神經在AF的觸發和維持過程中具有協同作用。心臟自主神經對心力衰竭有重要影響，交感神經活性增高、神經末梢功能受損，引起間質去甲腎上腺素增多，導致心肌肥大、凋亡、纖維化；而副交感神經能通過多種機制發揮心臟保護作用，改善心力衰竭。明確心臟自主神經與心臟的關系，有助于我們從神經的角度理解心臟疾病的發生發展，為心臟疾病的治療提供新的思路。

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(本文編輯 厲建強)

2014-11-28；

2015-03-16

國家自然科學基金資助項目(81270215)；中國博士后科學基金資助項目(2013M530664)

鄭帥(1981-)，男，博士，主治醫師。

孟旭(1957-)，男，碩士，主任醫師，博士生導師。

R541

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1008-0341(2015)03-0374-03