中醫藥防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性研究進展

王 浩,朱瑩杰

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中醫藥防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性研究進展

王 浩,朱瑩杰

中藥療法；中醫療法；奧沙利鉑；周圍神經損傷；腫瘤

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的新型鉑類抗腫瘤藥物，較順鉑、卡鉑毒性更低、療效更好、抗癌譜更廣，可單藥或聯合治療多種類型腫瘤，具有良好的應用前景。奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸(5-FU/LV)的FOLFOX方案療效顯著，已被廣泛應用于晚期大腸癌的一線治療及大腸癌術后輔助化療中[1-3]。周圍神經病變是奧沙利鉑主要的劑量限制性毒性，其發生率高達90%，嚴重時可延長治療周期甚至中斷現有治療進程，從而導致腫瘤無法得到有效控制，進而影響患者生活質量[4]。鑒于此，了解奧沙利鉑的神經毒性及其防治尤為重要，現就近年來有關中醫藥防治奧沙利鉑所致神經毒性綜述如下。

1 奧沙利鉑神經毒性的臨床表現

根據其臨床特點不同，可分為急性周圍神經毒性及慢性累積性周圍神經毒性。前者常在用藥后幾小時內發生，尤其在第一次使用奧沙利鉑時，其發生率為85%～95%，主要表現為遠端肢體或口周感覺異常、遲鈍或觸痛，嚴重者可伴功能障礙，1%～2%的患者可誘發急性喉痙攣，導致窒息。該毒性反應常遇寒冷誘發或加劇。急性神經毒性通常是輕微的、短暫的并可在數小時至數天內完全緩解，無須中斷治療，但癥狀會隨著治療周期重復出現[5]。慢性累積性神經毒性是指接受奧沙利鉑多周期給藥后出現的累積性遲發型神經感覺障礙，其發生率約為16%，主要表現為感覺障礙持續不退，震蕩感受降低，本體感受遲鈍，精細分辨力減退，書寫及扣紐扣等精細動作困難。累積用藥劑量越多，感覺障礙持續時間也會越長，嚴重影響患者日常生活。與急性神經毒性有所不同，該毒性反應遇寒冷刺激不敏感、不會誘發或加重[6-8]。化療所致的神經毒性呈劑量依賴性，一般停藥后逐漸恢復，通常中位恢復期為13周[9]。

2 中醫對奧沙利鉑所致周圍神經毒性的病機認識

因其臨床表現大多為患者遠端肢體感覺遲鈍、麻木或疼痛，故屬中醫“痹癥”、“痿證”、“麻木”等范疇。張璐在《張氏醫通》中記載“蓋氣虛則麻，血虛則木”。沈金鰲在《雜病源流犀燭》中記載“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動”。《素問·痹論》記載：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通。皮膚不營，故為不仁”。《素問·五臟生成》記載：“血凝于膚者，為痹”。

“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛。”腫瘤患者本就因正氣不足而癌毒內生，本虛標實貫穿始終，奧沙利鉑峻傷氣血，更犯虛虛之弊，本已氣虛失運，血虛失榮，更因風、寒、毒、濕、痰、瘀等因素單獨或夾雜而至，致使經脈阻滯，不榮或不通于四末，進而引起患者肢端麻木疼痛或功能障礙。

3 中醫對奧沙利鉑所致周圍神經毒性的治法

何柳[10]認為，腫瘤患者因長期消耗及化療藥物的毒副損傷，久則氣血虧損，邪氣乘虛而入，致使經絡痹阻，出現肢體末端氣血不榮不通而麻木不適，故以益氣溫經，活血通絡立法。孫一予等[11]認為，腫瘤患者體質多正虛邪實或虛實夾雜并見，即氣血多見虧虛。而外周神經病變基本病機是化療藥物毒性損傷機體，致氣虛推動無力，血行不暢，緩慢澀滯，導致瘀血阻絡，故以益氣活血立法。賴義勤等[12]認為，惡性腫瘤的發病與臟腑功能失調、病邪瘀毒在體表或體內蘊結有關，而臟腑功能失調以脾腎虛損為主。化療藥物在抗癌過程中，使脾腎愈虛，氣血無以化生，氣滯血瘀，四肢、肌肉筋脈失于濡養。故中藥以健脾益腎法立法。黃欣等[13]認為，奧沙利鉑所致神經毒性的病機為陰虛陽燥，提出柔肝熄風、滋養陰血治法等。目前中醫臨床對于奧沙利鉑所致周圍神經毒性的治療，主要以益氣活血、活血化瘀、溫經通絡、補腎益氣、柔肝熄風及調和營衛等為根本大法。

4 中醫藥對奧沙利鉑神經毒性的防治

4.1 內服藥

4.1.1 經典方劑

4.1.1.1 補陽還五湯：由黃芪、當歸、芍藥、川芎、紅花、地龍等組成，具有補氣活血、通經活絡之效。戴虹等[14]采用補陽還五湯加味，與口服甲鈷胺對比，觀察療效，結果顯示治療組有效率為87.50%，對照組有效率為66.67%。楊兵等[15]在患者化療后至下一療程開始，給予補陽還五湯加味，結果表明補陽還五湯加味能降低奧沙利鉑周圍經毒性發生率。一般認為，奧沙利鉑所致神經毒性可能與血液流變學及末梢微循環的改變有關，屬于中醫血痹范疇，更以瘀血為致病主要因素，故在治療上以活血化瘀為主要治法，運用補陽還五湯加減來防治奧沙利鉑所致的周圍神經毒性反應。

4.1.1.2 黃芪桂枝五物湯：由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗等組成，具有調和營衛，祛風散邪，益氣溫經，和血通痹之功效。霍介格等[16]發現黃芪桂枝五物湯可改善大鼠的奧沙利鉑神經毒性反應。馬伊磊等[17]也發現黃芪桂枝五物湯可提高奧沙利鉑神經毒性大鼠坐骨神經傳導速度，縮短病變持續時間。劉慧等[18]將90例患者分為黃芪桂枝五物湯加化療組(中藥治療組)30例、甲鈷胺加化療組(西藥對照組)30例和單純化療組30例，所有患者均接受含奧沙利鉑的化療方案，結果顯示3組對于防治奧沙利鉑所致神經毒性的臨床總有效率分別為92.86%、48.28%和0，故由此推斷黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑導致的周圍神經毒性有較好的治療作用。本方旨在用益氣行痹之法來行氣補虛、溫煦活血，共奏益氣通陽溫脈、調暢營衛氣血之功。氣行則血行，經脈流通，肌膚得養，則肢體麻木消除。

4.1.1.3 溫經湯：方中吳茱萸、桂枝、丹皮入血散寒而行其瘀，川芎、當歸、芍藥、麥冬、阿膠以生新血，人參、甘草、姜半夏，以正脾氣。蓋瘀久者榮必衰，下多者脾必傷也。此方具有溫經散寒，祛瘀養血之功效。石璐等[19]將56例胃及大腸癌患者隨機分組，均予FOLFOX4方案化療，治療組在化療基礎上加用溫經湯加味治療，4個療程后評估療效，結果顯示治療組與對照組的外周神經毒性發生率分別為26.7%和80.8%，證實溫經湯能有效防治奧沙利鉑所致的外周神經毒性。周儉與陳鷹娜[20]納入60例胃腸腫瘤患者，治療組給予溫經湯加減聯合F0LF0X4方案化療，對照組單純采用F0LF0X4方案化療，結果顯示治療組及對照組的神經毒性發生率分別為37%和80%，說明溫經湯能夠降低奧沙利鉑所致神經毒性的發生率,且以I級神經毒性為主。本方根據奧沙利鉑所致神經毒性反應受冷加劇的特點，考慮患者辨證多為寒凝氣滯、氣虛血瘀等證，故治宜溫經散寒止痛，益氣養血通瘀。

4.1.1.4 當歸四逆湯：奧沙利鉑所致的周圍神經毒性反應，以患者遇到寒冷刺激后，手足麻木甚至四肢功能障礙為主要臨床表現，與《傷寒論》厥陰篇“當歸四逆湯證”的主癥“手足厥寒，脈細欲絕”相仿。患者化療后峻傷氣血，元陽虛損，陽氣不能達于四末，陰血內虛不能充盈血脈，遇寒營血凝滯為其主要病機。治療乃以當歸四逆湯為基礎化裁，以溫經散寒、養血通脈為治療大法。陳宇鵬[21]將當歸四逆湯聯合化療與卡馬西平聯合化療對比，結果顯示治療組和對照組的神經毒性發生率分別為34.3%和54.3%，說明當歸四逆湯可有效降低奧沙利鉑化療所致神經毒性發生率。胡瑩[22]通過實驗發現當歸四逆湯可致慢性周圍神經毒性大鼠脊髓背角與背根神經節NR2B表達減少，并使PNF-H表達增加，進而證實當歸四逆湯可減少周圍神經毒性的發生率。

4.1.2 自制方藥

4.1.2.1 癌復康1號：閆麗珠與周潔[23]將40例胃腸腫瘤患者隨機分為兩組，均給予5-FU/LV+奧沙利鉑方案化療，化療前1周對照組給予葡萄糖酸鈣及維生素B1，治療組給予癌復康Ⅰ號口服，經治療后，對照組總有效率為65.0%，治療組總有效率為85.0%。證明癌復康Ⅰ號對于奧沙利鉑所致外周神經毒性有較為明顯的緩解率。謝靜等[24]通過甲襞微循環檢測，分析接受奧沙利鉑化療的患者，給予癌復康I號進行預處理后，可明顯改善患者甲襞微循環狀況，進而緩解患者周圍神經毒性。

4.1.2.2 甘桂龍牡膠囊：蔣太生等[25]就54例接受奧沙利鉑化療方案的胃腸腫瘤患者，給予甘桂龍牡膠囊治療，結果表明甘桂龍牡膠囊能有效防治奧沙利鉑引起的神經毒性。方中桂枝、甘松、煅龍骨、牡蠣具有影響神經細胞膜電位，降低神經細胞興奮性的功效，與卡馬西平或鎂鹽、鈣鹽等藥物防治奧沙利鉑所致神經毒性的理論依據相同[26]。

4.1.2.3 雙筋龍湯聯合鈣鎂合劑：方燦途等[27]根據奧沙利鉑神經毒性“虛”、“瘀”、“寒”等病機特點，化裁組成具有益氣養血、活血通絡、溫經止痛功效的雙筋龍湯，通過化療期間給予雙筋龍湯聯合鈣鎂合劑與單純給予鈣鎂合劑防治奧沙利鉑所致神經毒性的有效率進行對比，證實雙筋龍湯對于使用奧沙利鉑化療的患者來說，既可以預防并降低其周圍神經毒性，又可提高患者免疫功能。

4.2 中藥注射液

中藥注射液是將藥物經過提取、精制、配制而成的滅菌溶液、無菌混懸液或供臨用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液，可供皮下、肌肉、穴位及靜脈等注射或靜脈滴注的一種制劑。與其他中藥劑型相比，注射劑具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點。臨床上多用于預防治療。

4.2.1 參附注射液：由紅參、黑附片提取物加工而成，含人參皂苷和烏頭類生物堿。參附注射液方中紅參大補元氣、益脾補肺，黑附片回陽救逆、振奮脾腎之陽，兩藥先天與后天并補，故適用于惡性腫瘤化療后出現的腫瘤標實受挫而正氣愈虛之狀況。王靜[28]將80例胃腸腫瘤隨機分為兩組，A組給予含奧沙利鉑方案化療聯合參附注射液，B組單純采用含奧沙利鉑方案化療，治療4個周期后，評定療效，結果顯示，A、B兩組的化療神經毒性發生率分別為45%和78%，而血液學毒性反應發生率分別為35%及63%，說明參附注射液能減輕奧沙利鉑化療的周圍神經毒性和血液學毒性，提高患者的生活質量。

4.2.2 參麥注射液：源于《千金要方》中的參冬飲，以紅參、麥冬為主要原料，經現代制劑加工而成，具有益氣固脫、養陰生津之功效。主要含有人參皂苷、人參多糖、有機酸等成分，能加強機體器官抗應激能力，與化療藥物合用時，有一定的減毒作用。周月芬等[29]將80例胃腸腫瘤患者，隨機分為單純化療組及參麥注射液+化療組，均給予含奧沙利鉑方案化療，6個療程后評估療效。結果顯示參麥注射液能夠有效改善化療不適癥狀、調節血黏度、減輕奧沙利鉑相關周圍神經毒性。朱紅麗等[30]發現經參麥注射液治療后的患者，其正中神經及腓總神經感覺神經傳導速度較未接受治療患者快。

4.2.3 生脈注射液：根據中醫經典古方“生脈散”研制而成，由人參、麥冬、五味子3味中藥組成，具有益氣生津、回陽通脈、活血化瘀等功用。現代藥理研究表明，人參中主要成分具有促進蛋白質、RNA及DNA合成，促進正常組織修復等作用，可通過微循環調節，促進造血系統功能，提高化療后的血白細胞、血小板計數；麥冬中主要成分能增強網狀內皮系統吞噬能力；五味子中有效成分能增強機體對非特異性刺激的防御功能，并能調節植物神經功能[31-32]。錢永紅[33]將86例接受FOLFOX4方案化療的胃腸腫瘤患者隨機分為對照組和治療組，對照組無其他干預措施，治療組則在化療時靜脈滴注生脈注射液，對照組及治療組的神經毒性發生率分別為58.1%、16.3%。證明生脈注射液能夠有效防治奧沙利鉑神經毒性的發生。

4.2.4 黃芪注射液：是從黃芪中提取有效成分精制而成。黃芪素以“補氣諸藥之最”著稱，具有補而不膩的特點。研究表明：黃芪作為君藥與其他中藥配伍可促進周圍神經再生，臨床上以黃芪作為君藥的加味黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑導致的周圍神經毒性有較好的治療作用[34-35]。崔慧娟等[36]將40例接受含奧沙利鉑化療方案治療的胃腸腫瘤患者隨機分為治療組和對照組，治療組在原有化療基礎上聯合黃芪注射液，觀察患者外周神經毒性反應的表現，并測定神經生長因子(NGF)水平。結果顯示，治療組與對照組神經毒性發生率分別為30%和90%，且治療組化療前后NGF值下降不明顯(P>0.05)。可證實黃芪注射液對防治奧沙利鉑化療所引起的神經毒性反應有一定療效。駱曼[37]研究證實黃芪注射液能夠減輕奧沙利鉑所致神經毒性的程度，延遲慢性累積性神經毒性的發生，改善患者的生活質量及化療相關性貧血的作用，療效較還原型谷胱甘肽好。

4.3 外治法

4.3.1 針灸治療：在防治奧沙利鉑所致神經毒性方面，針灸治療主要有單純電針聯合藥物治療及溫針灸兩種方式。根據患者神經毒性的病因病機，治法以振奮陽氣，扶正通絡為主。孫賢俊等[38]將該院接受含奧沙利鉑方案化療且有周圍神經病變的66例患者隨機分為兩組，其中對照組給予還原型谷胱甘肽(TAD)治療，治療組給予TAD+電針治療，同時對比兩組患者的神經傳導速度，治療組總有效率為76.5%，治愈率為50%，對照組總有效率為46.9%，治愈率為25%，說明電針聯合谷胱甘肽治療奧沙利鉑神經毒性優于單純采用谷胱甘肽治療，同時也可提高外周神經傳導速度。田艷萍等[39]將76例經奧沙利鉑治療發生神經毒性反應的患者隨機分為兩組，對照組給予牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液，治療組采用針刺加艾灸治療，經治療后，治療組與對照組比較，在改善周圍神經毒性反應、生活質量方面均優于后者，故應用溫針灸治療奧沙利鉑所致的周圍神經毒性具有較好的效果。研究表明，針灸可以調整肌肉神經的離子濃度變化，提高受損神經元的細胞能量代謝及抗氧化能力，減輕自由基對神經元細胞的毒性作用，能改善周圍神經微循環和組織代謝，促進損傷修復[40-41]。而艾灸還可通過溫熱效應、光輻射效應和艾灸的藥力等因素作用于患處穴位附近的神經血管，調整患處的血漿滲透壓，改善血液循環，增強免疫功能，緩解奧沙利鉑所致的神經毒性反應癥狀。

4.3.2 熏洗法：以溫經通絡、活血化瘀立法，劉新平與左明煥[42]對35例接受含奧沙利鉑方案化療產生周圍神經毒性的患者，給予自擬中藥方(方藥組成：桂枝，干姜，紅花，伸筋草，威靈仙，局部紅腫者加用牡丹皮)進行泡洗治療。結果顯示，中藥泡洗對于降低患者周圍神經毒性分級總有效率為82.9%，結果證明該自擬中藥方泡洗治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性具有較好的臨床療效。吳盛[43]將接受奧沙利鉑化療的60例胃腸腫瘤患者隨機分為兩組，治療組在化療前1天給予溫通Ⅰ號方泡洗治療7～10 d，對照組單純采用奧沙利鉑化療，觀察兩組患者周圍神經毒性反應發生情況，結果顯示，治療組外周感覺神經毒性Ⅲ～Ⅳ級發生率為3.4%，對照組為11.7%，差異有統計學意義，說明溫通Ⅰ號方外洗具有一定預防奧沙利鉑所致的周圍神經毒性的作用。與中藥熏洗比較，中藥內服對于消化道反應較重、不能口服中藥或不愿口服中藥的患者，存在一定的局限性，而針灸療法則需要有相關專業醫生協助配合。根據經絡學說中“經脈所通，主治所及”的原理，及在加熱、水化的條件下，皮膚組織滲透性增強的特點，采用中藥泡洗，既可以使藥物成分直達病所，又能疏通經絡，加速血液循環，激發患者體內的自身免疫功能，從而更好地緩解癥狀，改善患者的生活質量。

4.3.3 穴位貼敷：盧午兒與吳燕[44]將80例接受奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶化療的胃腸腫瘤患者隨機分為治療組與對照組，前者化療期間給予穴位貼敷，后者在化療時用熱水袋暖手，促進舒適感，經治療后，治療組外周神經毒性總發生率為62.5%，對照組為87.5%，進而證實穴位貼敷對奧沙利鉑化療的外周神經毒性有明顯的治療作用。其他研究也表明在防治奧沙利鉑所致神經毒性方面，配合穴位點揉及循經拍打可增強穴位貼敷的功效，進而達到防治其神經毒性的目的[45]。

5 結語

隨著奧沙利鉑臨床應用范圍和劑量的增加，以及患者對生活質量要求的提高，其周圍神經毒性的危害愈發受到重視，綜合治療的研究逐漸成為趨勢。大量臨床研究資料表明，中醫藥在防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性反應上具有相對更好的效果，并能明顯改善患者生活質量，且具有途徑多樣，方法簡便，花費低廉等特點。不過，目前仍缺少諸如多中心、雙盲、隨機對照研究的大宗臨床觀察，并且辨證分型如果能夠更加客觀化、標準化，則可以更加有效地臨床應用。因此，在今后的研究中，需擴大樣本，使研究更為規范化、標準化，從而使患者能夠得到更為合理、安全、有效的治療，提高患者的生活質量。

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(收稿時間：2014-10-19 修回時間：2014-12-20)

2015-02-05 修回時間：2015-02-27)

國家中醫藥管理局中醫藥重點學科建設項目(LHZLK-1103)

200032 上海，上海中醫藥大學研究生院(王浩)；200032 上海，上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤一科(王浩、朱瑩杰)

朱瑩杰，E-mail：yjzzz1998@Hotmail.com

R273；R595.479.1

A

2095-140X(2015)04-0076-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.04.020