胰腺癌相關基因的研究進展

崔婷允 (江蘇省南京市浦口區中心醫院消化腫瘤科，江蘇 南京 211800)

胰腺癌高度惡性，在西方國家中成為第四大消化道腫瘤的死因，在美國更是位列第二位，國內胰腺癌發病率也有逐漸增高的趨勢。有研究顯示，胰腺癌在確診后5年生存率小于5%［1］。目前醫學界對胰腺癌相關基因已經有了深入的研究，筆者就與胰腺癌發生、發展相關的癌基因進行了綜述。

1 Ras基因

Ras基因首先在鼠肉瘤病毒 (Ha2MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒 (Ki2MSV)的子代基因中被發現，目前認為Ras基因主要有三種，即H－Ras基因、N－Ras基因和K－Ras基因，其中K－Ras與胰腺癌相關，Ras基因激活構成癌基因，其表達產物Ras蛋白發生構型改變，功能也隨之改變，可引起信號的持續傳遞，導致細胞增殖惡變，細胞間接觸抑制增強也加速了這一過程。大約有85%的胰腺癌存在該基因的突變，在正常的胰腺組織中卻并未有突變被發現。但是最近有研究證明，血漿K－Ras突變檢測的敏感性高于常規腫瘤診斷方法，而如何提高血漿K－Ras突變檢測效率已經成為大家所關注熱點。Dbritz J等對56例胰腺癌患者的血漿進行研究［2］，發現癌癥患者中K－Ras基因突變檢測率僅為36%，而K－Ras基因和CA 19－9檢測相結合早期診斷胰腺癌敏感率可高達91%，這提示K－Ras基因聯合CA 19－9在胰腺癌早期檢測中是非常有用的。最近有研究顯示，在KRas突變的胰腺癌患者中P53基因的功能和表達受到了抑制，但并未得到廣泛認可［3－4］。雖然大多數報道認為，該基因突變與胰腺癌預后、分期無關，但是由于該基因對于胰腺癌的篩選以及診斷會有比較好的實用性，其成為了學者研究的熱門基因之一。

2 Survivin

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，Survivin具有腫瘤特異性，可調控細胞凋亡和細胞分裂，與腫瘤細胞的分化增殖及浸潤轉移密切相關。越來越多的證據表明，Survivin同時調控著Caspase依賴和非Caspase依賴的凋亡。目前認為其主要通過一直Caspase級聯反應下游的終末Caspase3和7來阻止由Caspase激活劑或凋亡誘導劑的細胞DEVD2cleaving自殺酶的積累來起到抗凋亡作用。最近研究發現，該基因在腫瘤組織中高表達，而在癌旁及正常組織中無表達或低表達［5］。研究還發現Survivin基因表達可能與靜脈或神經侵襲有關，并似乎有可能作為化療的預測指標［6－8］。

3 Palladin基因

Palladin基因是關于胰腺癌基因的新發現，Kay L等發現Palladin是負責細胞結構和行動的一個非常重要的復合體中的一個大分子［9］。通過對健康人、胰腺癌患者及該家族胰腺癌前期患者組織中的Palladin RNA進行定量分析，顯示Palladin在非遺傳性胰腺癌患者中有較早的超表達，并與胰腺癌的發展有一定關聯。Bradbury J發現Palladin過表達與異常細胞骨架改變和細胞運動性增加相關［10］。Palladin基因突變可引起一個大家族的家族性胰腺癌，其他家族是否也有Palladin基因突變還不是很明確，需要被進一步研究。

4 Myc基因

Myc基因是較早發現的一組癌基因，主要包括C－myc、N－myc、L－myc，其中與胰腺癌相關的主要是C－myc。有學者通過免疫組織技術研究發現大約43.5%的胰腺癌患者中有C－myc的表達，且與腫瘤的臨床組織分級有關，但沒有證據顯示該基因和腫瘤的轉移有關系。德國烏爾姆大學研究人員發現，異位激活NFATc1和鈣/鈣調磷酸酶信號轉導通路可以使C－myc基因在胰腺癌中過度表達［11］。目前對C－myc的研究比以前要更加深入了，相信對該基因會有新的發現。

5 端粒酶

端粒酶是由RNA和蛋白質組成的核糖核酸蛋白酶，有研究顯示大約80%的胰腺癌組織中可以檢測到清晰的染色體梯帶，在胰腺腺瘤和胰腺炎組織中卻沒有發現。Kumari A等同樣證實了端粒酶基因表達和端粒酶活性的可以預測胰腺癌預后較差［12］。Hashimoto Y等研究顯示［13］，85例浸潤性導管腺癌中端粒酶陽性83%，在胰腺癌的診斷上端粒酶表現出較高的敏感性。所以檢測端粒酶活性可成為用來鑒別診斷胰腺癌和胰腺腺瘤及慢性胰腺炎的特異性標志。

6 Notch基因

Notch信號通路是進化中高度保守的信號轉導通路，其調控細胞增殖、分化和凋亡的功能涉及幾乎所有組織和器官，在許多腫瘤細胞系中存在Notch基因的異常活化，失控的Notch信號與腫瘤細胞的生長相關聯。廖宇圣等對采用免疫組織化學sP法檢測40例胰腺癌組織和20例正常胰腺組織中Notch－1蛋白的表達［14］，發現Notch－1在胰腺癌組織中的陽性表達率為80%，顯著高于正常胰腺組織中的表達，且Notch—1的異常表達與胰腺癌的淋巴結轉移和TNM分期有關，與患者的性別、年齡、部位、分化程度和病理分型無關。因此，Notch－1基因可能成為治療胰腺癌的新靶點。有研究發現，Notch信號在胰腺癌細胞增長和修復中起重要作用，抑制Notch信號可抑制胰腺癌細胞增長，因此認為抑制Notch信號在惡性腫瘤治療中是一種很有前途的治療策略［15］。

7 其他胰腺癌基因

目前發現的與胰腺癌發生和發展有關的還有c－erb、cfos、cd44等，但這些基因在胰腺癌中的作用機制還不是很確切，目前對這些基因還需要進一步研究以明確其具體機制。

胰腺癌的發生和發展是多種癌基因共同作用的結果，早期檢測出各種相關基因對早期診斷和治療胰腺癌十分重要。目前醫學界對胰腺癌基因的研究已經進入了一個新的階段，相信隨著研究的進一步深入，未來人類在胰腺癌的基因診治方面一定會有更大的突破。

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