首發精神分裂癥與雙相障礙I型患者失匹配負波的對照研究*

李　喆鄧　偉王　強李名立李寅飛劉　祥鄭　重李　濤

首發精神分裂癥與雙相障礙I型患者失匹配負波的對照研究*

李喆1鄧偉1王強1李名立1李寅飛1劉祥1鄭重2李濤1

【摘要】目的探討首發精神分裂癥患者與伴精神癥狀史的雙相I型患者的失匹配負波(MMN)及其與臨床特征的相關性。方法比較45例首發精神分裂癥患者(精神分裂癥組)，55例伴精神癥狀史的雙相I型患者(雙相障礙組)以及50例正常對照(對照組)的MMN;陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評估精神分裂癥組癥狀，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及楊氏躁狂量表(YMRS)分別評估雙相障礙組抑郁發作和躁狂發作癥狀，大體功能評定量表(GAF)評定三組總體功能水平。結果(1)三組GAF評分比較差異有統計學意義(P＜0.05)。(2)精神分裂癥組和雙相障礙組較對照組MMN潛伏期延長(P＜0.01)，雙相障礙組MMN波幅降低(P＜0.01)。(3)精神分裂癥組MMN波幅與病程、PANSS總分呈負相關(P＜0.05) ;雙相障礙組MMN潛伏期與發作次數、疾病嚴重程度呈正相關(P＜0.05)，MMN波幅與發作次數、疾病嚴重程度呈負相關(P＜0.05)。結論首發精神分裂癥與伴精神癥狀史的雙相I型患者均有MMN異常，二者可能存在共同神經病理機制; MMN潛伏期和波幅可能分別是精神分裂癥的素質性和狀態性標記，而MMN異常可能是雙相I型的狀態性標記。

【關鍵詞】精神分裂癥雙相障礙失匹配負波

失匹配負波(MMN)是一種反映信息處理前注意階段的腦誘發電位，用于測試受試者對標準刺激和偏差刺激的自動識別過程［1］。既往大量研究發現［2，5］，精神分裂癥患者的MMN表現異常。但是，隨著病因學研究的深入，越來越多的研究提示［6，7］，精神分裂癥和雙相障礙存在病因學的重疊。因此，二者病因學的比較研究受到關注。國外針對二者MMN的比較雖已有研究，但結果不一致。有研究發現［8～11］，同正常對照比較，雙相障礙與精神分裂癥同樣表現出了MMN的波幅降低和潛伏期的延長，但另有研究并未發現雙相障礙存在MMN異常，并認為是精神分裂癥特異性的損害指標［12～14］。而MMN究竟是雙相障礙的素質還是狀態性標記，結果也不一致［11，13］。分析結果不一致的原因，可能與納入患者均服用藥物，雙相障礙未細分亞型以及處于不同疾病時期(發病期或穩定期)有關，而國內則缺乏二者MMN的對照研究。本研究初步探索首發未服藥精神分裂癥與伴精神病癥狀史的雙相I型發病期患者的MMN，及其與臨床特征的相關性，以探討二者神經病理機制的異同。

1　對象與方法

1.1對象

1.1.1研究組來自2008年1月～2013年6月期間于四川大學華西心理衛生中心住院或門診就診的首發精神分裂癥或雙相障礙患者。納入標準: (1)符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版(Diagnostic and statistic manual of mental disorder-IV，DSM-IV)精神分裂癥或雙相I型診斷標準; (2)年齡16～45歲; (3)右利手，漢族，小學畢業或以上文化程度; (4)均為發病期; (5)精神分裂癥為首次發病未服藥; (6)雙相障礙入組前至少3個月未服藥，本次入組服藥不超過3d; (7)雙相障礙至少有一次發作時伴精神癥狀。排除標準: (1)患神經系統疾病、嚴重的內分泌或代謝性疾病等明顯軀體疾病; (2)伴有其他DSM-IV軸II疾病。共納入45例首發精神分裂癥患者(精神分裂癥組)，55例伴精神癥狀史的雙相I型患者(雙相障礙組)。其中躁狂發作33例，抑郁發作22例。精神分裂癥組男24例，女21例;平均年齡(26.82±9.14)歲;平均受教育年限(10.91±3.50)年;平均病程(10.51±9.13)個月，中位數為8.00個月;發病平均年齡(24.96± 7.31)歲。雙相障礙組男25例，女30例;平均年齡(23.65±5.13)歲;平均受教育年限(12.35±3.32) 年;平均病程(13.53±12.70)個月，中位數為10.00個月;發病平均年齡(22.85±4.66)歲。雙相障礙組情感癥狀發作次數平均(4.71±1.61)次，中位數為5.00次。兩組患者在年齡、性別構成、受教育年限、病程、發病年齡方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.1.2對照組來自社區及廣告募集的志愿者。納入標準: (1) 16～45歲; (2)右利手、漢族、小學畢業以上文化，成都市五城區生活3年以上的健康公民; (3)從未患任何精神疾病; (4)精神疾病家族史陰性。排除標準:同研究組。對照組共納入50名，男25例，女25例;平均年齡(25.76±5.61)歲;平均受教育年限(11.46±2.44)年。

本研究三組在性別、年齡、受教育年限方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.1藥物治療方法精神分裂癥組為首次發病未服藥;雙相障礙組服用丙戊酸鈉45例，碳酸鋰36例，抗精神病藥25例。

1.2.2患者精神障礙的診斷及臨床特征評估由經過專業培訓的精神科醫生運用DSM-IV定式臨床接談工具(病人版) (Structured Clinical Interview for DSMIV，Patient Version，SCID-P)，評定受試者精神狀況后明確診斷。同時運用陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評估精神分裂癥組的疾病嚴重程度，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及楊氏躁狂量表(YMRS)評估雙相障礙組癥狀，并采用大體功能評定量表(GAF)評定總體功能水平。

1.2.3MMN檢測采用Nihon Kohden公司生產的MEB-9200肌電圖/誘發電位儀對所有入組者進行檢測。電極安置參照國際腦電圖學會10/20系統，記錄電極置于中央頂部(Cz點)，參考電極并聯后置于雙耳后乳突(A1、A2點)，前額(FPz點)接地，電極電阻＜5 kΩ。檢測在安靜的電生理檢查室進行，受試者取平臥位、閉目放松、保持清醒并集中注意力。MMN測試采用被動Oddball刺激序列，通過計算機程序在給出一系列出現概率較高(80%)的標準刺激(1 000 Hz音頻、60 dB)中，隨機給出一系列出現概率較低(20%)的偏差刺激(2 000 Hz音頻、80 dB)，不要求受試默記偏差刺激。刺激率1 Hz，分析時間100 ms/div，靈敏度20 μV/div，記錄通頻帶0.1～100 Hz，疊加30次。

1.3統計學處理所有資料在SPSS 15.0統計軟件建庫并進行數據的統計分析。三組的性別比較采用χ2檢驗，研究組的病程比較采用Mann-Whiteny U非參數檢驗，其余一般人口學資料采用ANOVA，MMN的比較使用一般線性模型，Bonferroni法進行組間兩兩比較;控制性別、年齡、受教育年限，采用偏相關分析MMN與臨床特征之間的相關性。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2　結果

2.1三組被試各量表評定結果精神分裂癥組、雙相障礙組及對照組GAF評分別為(43.04±8.05)分、(56.93±6.25)分、(91.84±2.68)分，三組GAF評分比較差異有統計學意義(P＜0.05) ;精神分裂癥組的PANSS總分、陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀分分別為(96.69±13.06)分、(27.18±4.71)分、(22.78±5.99)分、(46.73±10.02)分;雙相障礙組的YMRS及HAMD評分分別為(24.21±2.92)分、(20.27 ±2.45)分。

2.2三組MMN比較與對照組比較，精神分裂組與雙相障礙組MMN潛伏期均延長(P＜0.01)，僅雙相障礙組波幅降低(P＜0.01)。見表2。

表1　三組MMN比較(±s )

注:與對照組比較，*P＜0.01

MMN　精神分裂癥組(n=45)雙相障礙組(n=55)對照組(n=50)　F值　P值潛伏期(ms) 239.67±37.56*230.47±48.90*186.30±28.41 25.45＜0.01波幅(μV)　5.84±1.15　3.31±1.52*6.46±4.14 11.95＜0.01

2.3精神分裂癥組MMN與臨床特征的相關性分析

MMN潛伏期與其臨床特征無相關性(P＞0.05)，MMN波幅與病程、PANSS總分呈負相關(P＜0.05)。見表2。

2.4雙相障礙組MMN與臨床特征的相關性分析雙相障礙組MMN潛伏期與發作次數、疾病嚴重程度均呈正相關(P＜0.05)，MMN波幅與發作次數、疾病嚴重程度均呈負相關(P＜0.05)。見表3。

3　討論

精神分裂癥與雙相障礙一直被劃分為兩種不同的診斷類別，但是越來越多的病因學研究提示，二者存在神經病理機制的重疊［6，7，15］。MMN的引出主要是在標準刺激多次重復出現的基礎上，偏離刺激與之不匹配，就會出現MMN。該過程是大腦對刺激的非注意自動加工過程，因此，MMN是一種能夠反應早期信息變化的自動加工的指標［1］。

本研究納入發病期伴精神病性癥狀的雙相I型患者，發現其MMN的潛伏期延遲，波幅降低，與首發精神分裂癥比較基本一致，二者均存在MMN的異常，提示兩類患者均存在非注意狀態下，大腦對刺激信息分類自動加工功能減退，可能是二者共有的神經電生理異常表現。但本研究還發現，首發精神分裂癥患者并未表現出MMN波幅的異常。既往多數研究發現［3，16，17］，MMN波幅的降低僅出現于慢性精神分裂癥患者，而首發精神分裂癥患者并未表現出MMN波幅降低，提示MMN波幅降低可能是精神分裂癥的進展期標記。另有研究發現［18］，病程在1年內的精神分裂癥患者并未發現MMN的降低，但是病程在1年以上的患者則表現出明顯MMN波幅降低。本研究的首發精神分裂癥患者平均病程為10.51個月，未表現出MMN波幅的降低，可能與病程較短，處于疾病早期有關。目前多數針對發病期雙相障礙患者的研究發現，其MMN潛伏期延長，波幅降低［8，9，11，19］，一項僅針對雙相情感障礙II型的研究也有類似發現［10］。但針對疾病緩解期的研究并未發現雙相障礙存在MMN異常［12～14］。另外，家系研究發現［20］，雙相情感障礙具有很高的異質性。而情緒穩定劑、抗抑郁劑以及抗精神病藥的單一或者混合使用也可能對雙相障礙的MMN指標造成影響［21，22］。MMN的異常也與雙相障礙疾病的嚴重程度有關［23］。因此，目前結果不一致的原因，可能與該類研究納入的雙相障礙患者未細分亞型，均服用藥物治療以及均處于疾病不同時期有關。

既往研究發現［24］，N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體功能異常與精神分裂癥的精神癥狀有關，而雙相障礙患者的腦組織中同樣表現出NMDA受體功能的改變［25］。另外，情緒穩定劑和抗抑郁劑也能降低NMDA受體的活性［26］。目前研究進一步發現，MMN的異常與前扣帶回皮質的NMDA受體亞型NR2A［25］，NR3A以及額葉皮層的NR1［27］減少有關。由于兩類患者均表現出MMN的異常，提示兩類患者可能存在與NMDA受體異常有關的共同神經病理基礎。

本研究相關分析發現，精神分裂癥組的MMN波幅與PANSS總分、病程呈負相關，而MMN潛伏期與其臨床特征無相關性。既往研究發現，MMN波幅降低可能是精神分裂癥的進展期標記［3，16，17］，而隨訪研究［18］提示，1年后精神分裂癥患者的MMN波幅會明顯降低。另有隨訪12周及14周研究［28，29］發現，經過治療后，精神分裂癥患者的MMN波幅增大，而潛伏期縮短。另外，MMN波幅也與精神病性癥狀存在相關性［5］。提示精神分裂癥患者的MMN波幅異常可能是其狀態性標記，而MMN潛伏期究竟是其狀態性還是素質性標記，可能需要更多的隨訪研究來證實。本課題組前期研究［30］發現，將精神分裂癥患者劃分為同質性更高的缺陷型精神分裂癥，發現其MMN波幅和潛伏期獨立于臨床特征之外，可能為其素質性標記。這提示，對于臨床異質性較高的精神分裂癥，如何選取同質性更高的樣本是研究值得關注的方面。另外，本研究雙相障礙組MMN潛伏期與其情感發作次數、疾病嚴重程度呈正相關，而MMN波幅與發作次數、疾病嚴重程度呈負相關。既往研究［9，23］也提示，雙相障礙的MMN受損程度與癥狀嚴重程度有關。家系研究發現，無論是雙相障礙患者還是其未患病一級親屬，均未表現出MMN的缺陷，提示MMN指標異常可能為雙相障礙的狀態性指標而非素質性指標。但針對雙相障礙II型研究［10］發現，其MMN的缺陷獨立于疾病癥狀之外。因此，在雙相障礙的研究中，劃分亞型，降低異質性進行研究也是值得關注的方面。

綜上所述，首發精神分裂癥與伴精神癥狀史的雙相I型患者均有MMN異常，二者可能存在與MMN相關的共同神經病理機制; MMN潛伏期和波幅可能分別是精神分裂癥的素質性和狀態性標記，而MMN異常可能是雙相I型障礙的狀態性標記。本研究也存在一定不足，比較指標單一、為橫斷面研究，另外，精神分裂癥和雙相障礙均具有很高的臨床和遺傳異質性。因此，下一步需要結合多種指標，縱向觀察，并細分亞型和癥狀維度進一步比較兩類患者的神經病理機制。

參考文獻

［1］Naatanen R，Kujala T，Winkler I.Auditory processing that leads to conscious perception: a unique window to central auditory processing opened by the mismatch negativity and related responses［J］.Psychophysiology，2011，48(1) : 4－22

［2］Turetsky BI，Bilker WB，Siegel SJ，et al.Profile of auditory information-processing deficits in schizophrenia［J］.Psychiatry Res，2009，165(1－2) : 27－37

［3］Javitt DC，Spencer KM，Thaker GK，et al.Neurophysiological biomarkers for drug development in schizophrenia［J］.Nat Rev Drug Discov，2008，7(1) : 68－83

［4］Rissling AJ，Makeig S，Braff DL，et al.Neurophysiologic markers of abnormal brain activity in schizophrenia［J］.Curr Psychiatry Rep，2010，12(6) : 572－578

［5］Naatanen R，Kahkonen S.Central auditory dysfunction in schizophrenia as revealed by the mismatch negativity (MMN) and its magnetic equivalent MMNm: a review［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2009，12(1) : 125－135

［6］Cosgrove VE，Suppes T.Informing DSM-5: biological boundaries between bipolar I disorder，schizoaffective disorder，and schizophrenia［J］.BMC Med，2013，11: 127－133

［7］Kotov R，Leong SH，Mojtabai R，et al.Boundaries of schizoaffective disorder: revisiting Kraepelin［J］.JAMA Psychiatry，2013，70(12) : 1276－1286

［8］Maekawa T，Katsuki S，Kishimoto J，et al.Altered visual information processing systems in bipolar disorder: evidence from visual MMN and P3［J］.Front Hum Neurosci，2013，7: 403－413

［9］Kaur M，Battisti RA，Lagopoulos J，et al.Neurophysiological biomarkers support bipolar-spectrum disorders within psychosis cluster［J］.J Psychiatry Neurosci，2012，37(5) : 313－321

［10］Andersson S，Barder HE，Hellvin T，et al.Neuropsychological and electrophysiological indices of neurocognitive dysfunction in bipolar II disorder［J］.Bipolar Disord，2008，10(8) : 888 －899

［11］Shimano S，Onitsuka T，Oribe N，et al.Preattentive dysfunction in patients with bipolar disorder as revealed by the pitchmismatch negativity: a magnetoencephalography (MEG) study［J］.Bipolar Disord，2014，16(6) : 592－599

［12］Hall MH，Schulze K，Rijsdijk F，et al.Are auditory P300 and duration MMN heritable and putative endophenotypes of psychotic bipolar disorder? A Maudsley Bipolar Twin and Family Study［J］.Psychol Med，2009，39(8) : 1277－1287

［13］Hall MH，Rijsdijk F，Kalidindi S，et al.Genetic overlap between bipolar illness and event-related potentials［J］.Psychol Med，2007，37(5) : 667－678

［14］Baldeweg T，Hirsch SR.Mismatch negativity indexes illnessspecific impairments of cortical plasticity in schizophrenia: A comparison with bipolar disorder and Alzheimer’s disease ［J］.Int J Psychophysiol，2014.http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpsycho.2014.03.008［Epub ahead of print］

［15］李喆，鄭重，鄧偉，等.首發精神分裂癥與雙相I型患者聽覺感覺門控P50的比較研究［J］.神經疾病與精神衛生，2014，14(3) : 224－228

［16］Hermens DF，Ward PB，Hodge MA，et al.Impaired MMN/P3a complex in first-episode psychosis: cognitive and psychosocial associations［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34(6) : 822－829

［17］Li Z，Zheng B，Deng W，et al.Multi-components of evoked-brain potentials in deficit and nondeficit schizophrenia［J］.Asia Pac Psychiatry，2013，5(2) : 69－79

［18］Salisbury DF，Kuroki N，Kasai K，et al.Progressive and interrelated functional and structural evidence of post-onset brain reduction in schizophrenia［J］.Arch Gen Psychiatry，2007，64(5) : 521－529

［19］孫倩，鄭重，鄒可，等.雙相情感障礙患者事件相關電位的對照研究［J］.生物醫學工程學雜志，2011，28(3) : 563－566

［20］Merikangas KR，Cui L，Heaton L，et al.Independence of familial transmission of mania and depression: results of the NIMH family study of affective spectrum disorders［J］.Mol Psychiatry，2014，19(2) : 214－219

［21］Leung S，Croft RJ，Baldeweg T，et al.Acute dopamine D (1) and D (2) receptor stimulation does not modulate mismatch negativity (MMN) in healthy human subjects ［J］.Psychopharmacology (Berl)，2007，194(4) : 443－451

［22］Wienberg M，Glenthoj BY，Jensen KS，et al.A single high dose of escitalopram increases mismatch negativity without affecting processing negativity or P300 amplitude in healthy volunteers［J］.J Psychopharmacol，2010，24(8) : 1183－1192

［23］Chitty KM，Lagopoulos J，Lee RS，et al.A systematic review and meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy and mismatch negativity in bipolar disorder ［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2013，23(11) : 1348－1363

［24］Javitt DC.When doors of perception close: bottom-up models of disrupted cognition in schizophrenia［J］.Annu Rev Clin Psychol，2009，5: 249－275

［25］Woo TU，Walsh JP，Benes FM.Density of glutamic acid decarboxylase 67 messenger RNA-containing neurons that express the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A in the anterior cingulate cortex in schizophrenia and bipolar disorder［J］.Arch Gen Psychiatry，2004，61(7) : 649－657

［26］Bonanno G，Giambelli R，Raiteri L，et al.Chronic antidepressants reduce depolarization-evoked glutamate release and protein interactions favoring formation of SNARE complex in hippocampus［J］.J Neurosci，2005，25(13) : 3270－3279

［27］Rao JS，Kellom M，Reese EA，et al.Dysregulated glutamate and dopamine transporters in postmortem frontal cortex from bipolar and schizophrenic patients［J］.J Affect Disord，2012，136(1－2) : 63－71

［28］楊獻紅，翁史旻，徐一峰，等.精神分裂癥首發患者的非匹配負波及P300隨訪研究［J］.上海精神醫學，2008，20(6) : 336－338

［29］樓翡瓔，陳興時，張明島，等.精神分裂癥患者失匹性負波(MMN)研究［J］.現代電生理學雜志，2006，13(3) : 131－134

［30］李喆，鄧偉，李寅飛，等.缺陷型及非缺陷型精神分裂癥首次發病未服藥患者失匹配負波的對照研究［J］.臨床精神醫學雜志，2013，23(4) : 217－220

A comparative study about mismatch negativity between patients with schizophrenia and bipolar I disorder.

LI Zhe，DENG Wei，WANG Qiang，et al.
The Mental Health Center，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 61004，China

【Abstract】Objective To investigate the mismatch negativity (MMN) in first episode schizophrenia and bipolar I disorder with psychotic history and to explore the relationship between MMN and clinical characteristics.Methods 45 patients with first episode schizophrenia (FES)，55 patients with bipolar I disorder (BPD) with psychotic history and 50 healthy controls (HC) were included in this study.The clinical status of patients with schizophrenia and bipolar I disorder were assessed by using PANSS and HAMD，YMRS respectively.All subjects in 3 groups were assessed with GAF to evaluate their overall functioning status.Results (1) There was significant difference in score of GAF among the 3 groups (P＜0.05).(2) Compared with HC group，both FES group and BPD group showed significantly delayed MMN latency (P＜0.01)，and only BPD group showed significantly decreased MMN amplitude (P＜0.01).(3) MMN amplitude in FES group was significantly negatively correlated with course of disease and total score of PANSS (P＜0.05).MMN latency in BPD group was significantly positively correlated with onset frequency and severity (P＜0.05)，and MMN amplitude in BPD group was significantly negatively correlated with onset frequency and severity (P＜0.05).Conclusion Abnormality of MMN exist in patients with first onset schizophrenia and bipolar I disorder with psychotic history，which throw light on the overlapping neuropathology mechanisms in both diseases.MMN latency and amplitude may represent the trait marker and state marker of schizophrenia respectively.However，MMN abnormality may only be state marker of Bipolar I disorder.

【Key words】Schizophrenia Bipolar disorder Mismatch negativity

(收稿日期:2014－08－26)

通訊作者:李濤，E-mail: xuntao26@hotmail.com

*基金項目:國家自然科學基金項目(編號:81130024) ;科技部“十二五”支撐計劃項目(編號: 2012BAI01B06) ;教育部博士點基金項目(編號:20110181110014) ;四川省衛生廳課題(編號:130039)。

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.001

【中圖分類號】R749.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－01－0001－05

作者單位:1.610041四川成都，四川大學華西醫院心理衛生中心2.四川大學華西醫院神經生物檢測中心