2型糖尿病患者一級親屬的糖代謝狀態及其對非酒精性脂肪肝的影響

謝勇麗，張雅薇

(萍鄉市人民醫院內分泌科，江西 萍鄉 337055)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前全球最常見和最重要的慢性非傳染性肝病，由于成人和兒童肥胖流行率增加，其發病率迅速增加，發病率高達17%～33%，且有逐年上升趨勢[1]。糖尿病(DM)家族史和肥胖是NAFLD的遺傳易感因素，同時2型糖尿病(T2DM)和肥胖也是導致NAFLD的重要危險因素[2]。隨著肥胖及其相關代謝紊亂的增多，NAFLD患病率在全球逐年升高。我國數據統計約有2/3的肥胖癥及1/3以上的T2DM患者合并NAFLD[3]。國內外有報道T2DM患者胰島素抵抗與NAFLD相關，但更多的是NAFLD與T2DM患者胰島素抵抗、血脂相關性的報道[4-5]。目前國內關于T2DM患者一級親屬糖脂代謝指標與NAFLD的相關性研究較少。因此，本研究將通過分析T2DM患者一級親屬的糖代謝異常情況，評估一級親屬不同糖代謝狀態下NAFLD的患病情況，并探討T2DM患者一級親屬糖脂代謝指標對NAFLD發生的影響，以期為臨床提供有力的醫學證據。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2019年1月至2020年6月于本院門診診療的T2DM組300例，對其一級親屬324例進行篩查，其中男184例，女140例；年齡18～70歲，平均(48.63±5.44)歲。按照篩查結果分為DM組、糖調節受損(IGR)組、糖耐量正常(NGT)組。一級親屬是指父母、同胞兄弟姐妹、子女；一級親屬的年齡≥18歲；所有一級親屬在本次篩查前均未診斷出T2DM或其他代謝性疾??；排除肝、腎、心血管疾病、惡性腫瘤、病毒性肝炎、酒精濫用、肝炎病毒標志物陽性、藥物性肝損害、不健康生活方式、營養不良、使用肝細胞毒性用藥者、膽汁淤積性肝損害、肝硬化者等。本研究經過醫學倫理審查，受試者均知情同意。

1.2方法

1.2.1一般資料的收集 收集T2DM患者的確診年齡、診療情況、并發癥情況等；收集T2DM患者一級親屬的性別、年齡、DM家族史、飲酒史、吸煙史、身高、體重、腰圍(WC)，計算體重指數(BMI)。

1.2.2生化指標的測定 取T2DM患者一級親屬的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min條件下離心10 min獲取血清。采用日立7600系列全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素(FINS)；計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5，胰島β細胞功能指數(HOMA-β)=20×FINS(μU/mL)/[FBG(mmol/L)-3.5]；口服75 g無水葡萄糖后2 h再次上述方法測定餐后2小時血糖(2hPG)。

1.3診斷標準 (1)按照1999年WHO診斷標準，如有三多一少癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L或FBG≥7.0 mmol/L或餐后2hPG或服糖后2hPG≥11.1 mmol/L，或無DM癥狀需有2次血糖達到以上診斷標準，診斷為T2DM；FBG 6.1～<7.0 mmol/L及(或)2hPG >7.8～<11.0 mmol/L診斷為IGR。(2)按照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》，TC>6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L及LDL-C≥4.14 mmol/L，其中有一項則為血脂異常。(3)BMI在18.5～<24.0 kg/m2為正常，24.0～<28.0 kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖。(4)應用日本TOSHIBA公司的Ne-mi030彩色超聲診斷儀行肝臟超聲檢查，按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[6]對NAFLD進行診斷。

2 結 果

2.1糖代謝異常發生率及DM組、IGR組與NGT組中NAFLD發生率的比較 經篩查，324例一級親屬中發現100例DM，92例IGR，132例NGT，糖代謝異常發生率為59.26%(192/324)。DM組100例一級親屬中發生NAFLD 60例(60.00%)，IGR組92例一級親屬中發生NAFLD 38例(41.30%)，NGT組132例一級親屬中發生NAFLD 34例(25.76%)；DM組的NAFLD發生率明顯高于IGR組與NGT組，IGR組明顯高于NGT組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.2DM組、IGR組與NGT組臨床資料比較 3組性別、年齡、飲酒史比例、吸煙史比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。DM組的DM家族史比例、WC、BMI、FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平均明顯高于IGR組與NGT組，IGR組明顯高于NGT組，差異均有統計學意義(P<0.05)；DM組的FINS、HOMA-β、HDL-C水平均明顯低于IGR組與NGT組，IGR組明顯低于NGT組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 DM組、IGR組與NGT組臨床資料比較

組別nFBG(x±s,mmol/L)2hPG(x±s,mmol/L)HbA1c(x±s,%)FINS(x±s,μIU/mL)HOMA-IR(x±s)DM組1008.73±1.64ab15.10±3.42ab7.58±2.06ab15.33±3.42ab3.46±1.05abIGR組925.59±1.17a8.66±1.75a6.20±1.39a19.62±4.58a2.18±0.57aNGT組1324.85±0.645.39±1.025.61±1.1425.90±6.271.22±0.25t/χ2-8.22612.5836.19413.7026.251P-<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：-表示無此項；與NGT組比較，aP<0.05；與IGR組比較，bP<0.05。

2.3NAFLD影響因素的logistic多元逐步回歸分析 以3組之間具有統計學差異的DM家族史、WC、BMI、FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、LDL-C、HDL-C為自變量，以NAFLD發生率為因變量進行多因素logistic多元逐步回歸分析，結果顯示，DM家族史、WC、BMI、FBG、HOMA-IR、TG是T2DM患者一級親屬發生NAFLD的主要影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 多因素logistic多元逐步回歸分析

續表2 多因素logistic多元逐步回歸分析

3 討 論

以往研究證實，T2DM患者一級親屬更易于發生代謝紊亂、代謝綜合征及糖代謝異常，且遺傳學特征明顯[7]。也有研究顯示，T2DM患者一級親屬中DM及IGR的發生率明顯增加[8]。本研究調查發現，T2DM患者一級親屬中糖代謝異常發生率為59.26%(192/324)，進一步驗證了上述觀點。NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。NAFLD與T2DM、動脈粥樣硬化性心血管疾病存在密切關系[9]；T2DM合并NAFLD后患者的糖代謝異常會更加惡化，而T2DM會增加NAFLD的發生風險，加速肝臟組織向肝纖維化、肝硬化的進展[10]。T2DM與NAFLD相互影響，形成惡性循環，造成不良臨床結局。因此，評估T2DM患者一級親屬不同糖代謝狀態下NAFLD的患病情況，并探討糖脂代謝指標對NAFLD發生的影響顯得非常重要，但是此方面的研究報道很少見。

本研究發現，T2DM患者的DM、IGR及NGT一級親屬中NAFLD的發生率分別為60.00%、41.30%、25.76%；DM、IGR及NGT一級親屬之間DM家族史比例、WC、BMI、FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、FINS、HOMA-β、HDL-C比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，糖耐量受損情況越嚴重，NAFLD發生率越高，FINS、HOMA-β、HDL-C水平越低，其他指標越高。國外的研究顯示，隨著FBG水平的增高，T2DM患者中NAFLD的檢出率明顯增加，FBG正常、IGR及新發DM患者中的NAFLD檢出率分別為27%、43%、62%，提示T2DM患者的DM及IGR一級親屬中NAFLD發生率較高，糖耐量受損情況或FBG水平與NAFLD存在密切關系[11]。李博鵬等[12]的研究發現，T2DM患者DM及IGR一級親屬的HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均較NGT一級親屬明顯升高，DM一級親屬的HDL-C水平較NGT、IGR一級親屬顯著下降。由此可知，T2DM患者一級親屬的糖耐量受損情況越嚴重，糖脂代謝紊亂情況越惡化，WC及BMI越大。

本研究還通過logistic多元逐步回歸分析發現DM家族史、WC、BMI、FBG、HOMA-IR、TG是T2DM患者一級親屬發生NAFLD的主要影響因素。馬玉寶等[13]研究發現，脂肪肝與DM家族史間存在正向相加交互作用，DM合并脂肪肝的患病率與年齡增長、超重肥胖、中心性肥胖及有DM家族史呈正相關；余雙彬等[14]研究表明，BMI、舒張壓、FBG、TC、TG、谷丙轉氨酶異常增高是影響脂肪肝患病的主要代謝因素。由于胰島素抵抗的存在，從而使胰島素抑制脂肪酶活性的能力降低，外周組織脂肪分解增加，游離脂肪酸水平上升，肝細胞中游離脂肪酸進而增加，而肝臟無法應對過多的游離脂肪酸，游離脂肪酸酯化形成TG，沉積在肝臟形成脂肪肝[15]，肝臟脂肪的堆積又引起肝臟的胰島素抵抗，肝糖原輸出增加，進一步加重糖代謝紊亂[16]。通過分析提示，以上指標在NAFLD中均有不同程度的變化，參與了NAFLD的發生和發展。

綜上所述，T2DM患者一級親屬中糖代謝異常發生率較高，糖代謝異常一級親屬中NAFLD的發生率更高，DM家族史、WC、BMI、FBG、HOMA-IR、TG是影響T2DM患者一級親屬發生NAFLD的主要因素。但是本研究還存在一定的局限性，例如樣本量不夠大，沒有通過相關信號通路探討T2DM患者一級親屬發生NAFLD的機制，今后還需要進一步深入研究。