外源性胰島素自身免疫綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

敖洪萍，夏 杰，陳世碧，張 前，張 巧

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，貴州 凱里 556000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，貴州 凱里 556000；3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，貴州 貴陽(yáng) 550004)

胰島素自身免疫綜合征(IAS)即自身免疫性低血糖(AIH)，是一種罕見的低血糖疾病。1970年由日本學(xué)者HIRATA等[1]首次報(bào)道，故又稱為Hirata病。胰島素瘤、胰腺外腫瘤、IAS是自發(fā)性低血糖的三大病因。IAS多由含巰基的藥物引起，尤以甲巰咪唑的報(bào)道最多[2]。研究發(fā)現(xiàn)，外源性胰島素亦可引起IAS，稱之為外源性胰島素自身免疫綜合征(EIAS)[3]。EIAS是一種罕見的變態(tài)反應(yīng)，自HARWOOD在1960年首次報(bào)道以來(lái)，近幾年來(lái)呈逐漸增多趨勢(shì)[4-5]。臨床工作中，對(duì)于長(zhǎng)期使用胰島素治療的EIAS患者引起的低血糖易被胰島素的本身作用掩蓋而常被漏診或誤診。現(xiàn)報(bào)道貴州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的1例EIAS，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)EIAS的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，男，55歲，因“多飲、多尿16年，頻發(fā)低血糖10 d”入院。16年前患者在外院明確診斷為2型糖尿病并口服降糖藥治療。8年前起始胰島素治療，先后予門冬胰島素30注射液(諾和銳30)、精蛋白生物合成人胰島素注射液(預(yù)混30R)+阿卡波糖治療，2個(gè)月前調(diào)整降糖方案為三餐前門冬胰島素4 U+睡前甘精胰島素6 U。10 d前患者自行改為諾和銳30于三餐前分別4 U皮下注射后頻繁出現(xiàn)夜間及空腹低血糖，自測(cè)血糖2.8～3.8 mmol/L，感乏力明顯，無(wú)饑餓、大汗、心悸、意識(shí)障礙等癥狀，進(jìn)食后乏力癥狀可緩解。既往史：腦梗死、高血壓病史5年，否認(rèn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史及巰基藥物使用史，否認(rèn)胰腺炎及糖皮質(zhì)激素使用史，否認(rèn)自身免疫性疾病及家族史。查體：體溫36.5 ℃，脈搏78次/分，呼吸18次/分，血壓159/63 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高158 cm，體重55 kg，腰圍88 cm，體重指數(shù) 22.03 kg/m2。神志清楚，精神可。全身皮膚黏膜、體毛、淋巴結(jié)及雙側(cè)甲狀腺無(wú)異常。心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢無(wú)水腫。四肢肌力及肌張力正常，病理征未引出。血常規(guī)：血紅蛋白89 g/L↓，紅細(xì)胞3.13×1012L-1↓。尿常規(guī)：尿蛋白+++，隱血+。腎功能：尿素氮11.56 mmol/L↑，肌酐176.60 μmol/L↑，尿酸631.00 μmol/L↑。糖化血紅蛋白7.8%。胸部CT：雙肺炎癥伴雙側(cè)少量胸腔積液；心包少量積液。糞便常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、血脂、免疫球蛋白、風(fēng)濕免疫、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、血促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、心電圖、腹部B超均未見異常。

1.2診療經(jīng)過(guò) 入院后予停降糖藥物，監(jiān)測(cè)血糖呈夜間及空腹頻發(fā)低血糖與餐后高血糖交替，行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)示胰島素水平與C肽明顯分離(表1)，查胰島細(xì)胞抗體(ICA)陽(yáng)性，胰島素自身抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)陰性(免疫印跡法)，予阿卡波糖(每次50 mg，每天3次)+利格列汀(每次5 mg，每天1次)口服。出院1個(gè)月后復(fù)查IAA 48.59 U/mL(放射配體法，參考值0～0.4 U/mL)，提示陽(yáng)性，明確診斷EIAS。隨訪患者低血糖發(fā)作頻率逐漸減少至消失(表2)，出院6個(gè)月復(fù)查胰島素和C肽水平下降(表1)，1年后放射配體法復(fù)查IAA陰性。

表1 5 h OGTT試驗(yàn)結(jié)果

表2 血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果

2 討 論

EIAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[5]：(1)反復(fù)發(fā)作的自發(fā)低血糖，伴血糖波動(dòng)大，有明確的外源性胰島素應(yīng)用史，無(wú)巰基藥物用藥史、自身免疫性疾病，排除胰島素瘤、B型胰島素抵抗綜合征及其他原因所致的低血糖；(2)高濃度免疫活性胰島素，但生物活性弱，與C肽水平呈明顯分離；(3)針對(duì)外源性胰島素產(chǎn)生胰島素抗體陽(yáng)性。該例患者的臨床特征為 2型糖尿病，病史長(zhǎng)，無(wú)甲狀腺疾病、自身免疫性疾病病史，無(wú)巰基類藥物使用史，第2次啟動(dòng)諾和銳30治療后誘發(fā)低血糖，并在停用諾和銳30后仍反復(fù)自發(fā)低血糖。OGTT結(jié)果提示患者血清胰島素水平顯著升高，血清C肽與胰島素水平呈明顯分離現(xiàn)象，IAA陽(yáng)性。結(jié)合患者臨床特點(diǎn)考慮為EIAS。

外源性人胰島素和胰島素類似物均可能誘發(fā)EIAS[6]。外源性胰島素與內(nèi)源性胰島素的三級(jí)結(jié)構(gòu)存在差異，其高濃度的胰島素形成高分子量聚合物，可促進(jìn)IAA產(chǎn)生，尤其是胰島素類似物抗原性更強(qiáng)[7]。胰島素與IAA結(jié)合，使之和外周組織及肝臟的胰島素受體結(jié)合下降，從而失去生物活性，造成高血糖；而高血糖刺激胰島素分泌，使檢測(cè)到的胰島素水平顯著升高。但因胰島素原所占比例較低，故C肽水平遠(yuǎn)低于胰島素水平。當(dāng)胰島素和IAA解離后形成大量游離胰島素，則容易造成低血糖。因此，低血糖患者胰島素與C肽水平明顯分離時(shí)，要考慮EIAS可能，需完善胰島素抗體檢測(cè)。IAA根據(jù)其與胰島素的結(jié)合容量和親和力分為2種類型：高結(jié)合容量且低親和力、低結(jié)合容量且高親和力，EIAS患者IAA屬于后者[8]。因IAA親和力高，不易解離，抗體滴度相對(duì)較低，且隨著時(shí)間逐漸減少，常表現(xiàn)為血糖波動(dòng)較大和嚴(yán)重胰島素抵抗。但在實(shí)際臨床中，IAA檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)并不能排除EIAS，要考慮不同的檢測(cè)方法對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響[5]。該例患者采用免疫印跡法測(cè)IAA為陰性，改為敏感性和特異性較高的放射配體法檢測(cè)IAA為陽(yáng)性[9]。除更換檢測(cè)方法外，還可采用聚乙二醇沉淀法和凝膠層析分離法檢測(cè)出胰島素-IAA復(fù)合物以協(xié)助診斷[10]。

該病需與以下疾病鑒別：(1)胰島素瘤。臨床表現(xiàn)Whipper三聯(lián)征，胰島素水平升高但幅度小，且與C肽水平基本一致。亦可有IAA陽(yáng)性，但可通過(guò)影像學(xué)定位腫瘤、組織病理學(xué)檢查確診。(2)B型胰島素抵抗。B型胰島素抵抗是一種特殊類型的自身免疫性的胰島素抵抗，女性多見，除胰島素抵抗、低血糖外，常伴卵巢多囊改變、高雄激素血癥，多合并自身免疫性疾病。IAA陰性，胰島素受體抗體(IRA)陽(yáng)性[4]。(3)脆性糖尿病、胰島素劑量過(guò)大、升糖激素不足等。

EIAS的主要治療目的是糾正并預(yù)防低血糖發(fā)生，同時(shí)消除IAA[11]。對(duì)于病史短、胰島功能好的患者，停用誘發(fā)因素胰島素，改變飲食習(xí)慣后可緩解病情。對(duì)于病史長(zhǎng)、胰島功能差的患者給予口服降糖藥物治療，如糖苷酶抑制劑、二甲雙胍和二肽基肽酶-4抑制劑等。病情嚴(yán)重者需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，必要時(shí)行血漿置換。總體來(lái)講，EIAS具有自限性，預(yù)后較好。

綜上所述，EIAS是罕見的內(nèi)分泌疾病，盡管有一定特異性，但在使用胰島素治療的糖尿病患者中發(fā)生低血糖時(shí)容易被掩蓋。在臨床工作中，當(dāng)接受外源性胰島素治療的患者出現(xiàn)高胰島素性低血糖，除外胰島素抵抗等因素且胰島素水平與血清C肽水平分離時(shí)，建議檢測(cè)IAA明確有無(wú)EIAS。特別要注意的是，部分IAA陰性患者不能完全排除EIAS時(shí)，可更換靈敏度高的檢測(cè)方法輔助診斷，以免漏診或誤診。