首發精神分裂癥治療前后血清NGF、BDNF、GFAP與臨床癥狀的相關性研究*

牛莉莉　溫科奇　熊　鵬　曾　勇　徐　飛　李　明　黃曉江

首發精神分裂癥治療前后血清NGF、BDNF、GFAP與臨床癥狀的相關性研究*

牛莉莉溫科奇熊鵬曾勇徐飛李明黃曉江

【摘要】目的分析神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、血清膠質纖維酸性蛋白(GFAP)血清濃度在精神分裂癥患者治療前后的變化及與臨床癥狀的相關性。方法用ELISA方法檢測50例首發精神分裂癥患者(研究組)和78例正常對照者(對照組)血清NGF、BDNF、GFAP水平，研究組用利培酮治療3個月后再次檢測血清NGF、BDNF、GFAP水平。研究組治療前后用陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評定臨床癥狀變化。結果研究組治療前GFAP血清濃度高于對照組(P＜0.01)，NGF、BDNF血清濃度低于對照組(P＜0.01) ;研究組治療后3種蛋白因子血清濃度均低于治療前(P＜0.05)。研究組治療后PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般精神病理評分均低于治療前(P＜0.01)。研究組治療前NGF、GFAP血清濃度和PANSS陰性癥狀評分呈正相關(P＜0.05) ;研究組治療后NGF血清濃度和PANSS陰性癥狀評分呈負相關(P=0.000)，BDNF和PANSS一般病理評分呈正相關(P=0.002)，GFAP血清濃度和PANSS一般病理評分呈負相關(P=0.024)。結論首發精神分裂癥患者NGF、BDNF與GFAP血清濃度隨精神癥狀的改善而變化，NGF、BDNF與GFAP與精神分裂癥的發病及轉歸過程可能具有一定相關性。

【關鍵詞】精神分裂癥NGF BDNF GFAP PANSS

精神分裂癥是一種復雜的重性精神疾病，目前認為是多種易感因素共同作用的結果［1］，既往研究精神分裂癥的臨床癥狀評定還是以PANSS量表評分為主，評定分數受主觀因素影響較多，結果重復性不理想［2～4］。因此發展客觀的生物標志物檢測方法來彌補臨床上評價的不足是迫切的。以往研究提示血清神經生長因子(NGF)、腦源性神經生長因子(BDNF)及膠質纖維酸性蛋白因子(GFAP)與精神分裂癥發病及臨床癥狀有關［5～7］，但是既往研究橫斷面較多，連續的前后動態觀察的研究較少。本研究擬通過測定經過3個月治療的首發精神分裂癥患者上述3種蛋白因子血清濃度的變化與臨床癥狀的相關性，探討應用生物標志物檢測來評價精神分裂癥臨床癥狀的可行性。

1　對象與方法

1.1對象研究組均為昆明醫科大學第一附屬醫院2013年1～7月期間收治的首發精神分裂癥患者，入組標準: (1)年齡18～40歲，性別不限，右利手者; (2)符合國際疾病分類第十版(ICD－10)關于精神分裂癥的診斷標準; (3)陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分(1～7分制) ; (4)本人或家屬簽署知情同意書(知情同意書及研究計劃經本院倫理委員會審查通過)。排除標準: (1)合并有器質性精神障礙、精神發育遲滯者;合并嚴重心腦血管、神經及內分泌等軀體疾病者; (2)符合酒、藥依賴診斷標準的患者; (3)具有明顯自殺、危及自身或他人風險者。研究組共納入50例，男27例，女23例，平均年齡(21.88±6.79)歲。吸煙人數27例，體質量指數(21.56±2.98) kg/m2。對照組均為本院2013年4～7月的健康體檢者，入組標準: (1)年齡20～40歲，性別不限，右利手者; (2)無功能性及器質性精神障礙、精神發育遲滯者; (3)無嚴重心腦血管、神經及內分泌等軀體疾病者。共納入對照組78名，男39名，女39名，平均年齡(23.71±4.55)歲。吸煙人數30名。體質量指數(19.67±2.19) kg/m2。研究組與對照組經統計學分析，兩組在性別、年齡、體質量指數、吸煙人數方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.2蛋白因子測定患者于入組當日或次日清晨以及利培酮治療3個月后，用非抗凝管取空腹肘靜脈血約5 ml，血樣靜置后以3 000 r/min離心10 min，取血清分裝，置于－80℃儲存待檢。采用酶聯免疫吸附技術(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)，試劑盒及其配套試劑由武漢博士德生物工程有限公司及美國Merck Millipore公司提供，對血清NGF、BDNF及GFAP的濃度進行檢測，每份血清都進行雙份檢驗，最后取其平均數據，對照組入組時同法采血檢測兩次。

1.2.3精神癥狀評定由兩名接受過PANSS培訓的精神科醫生(Kappa＞0.84)評定患者臨床癥狀，每例取兩名醫師PANSS評分的平均值。

1.2.4統計分析應用SPSS19.0進行統計處理，數據描述采用均數±標準差，數值變量組間采用t檢驗，NGF、BDNF及GFAP濃度水平與精神分裂癥PANSS各項評分之間分別進行Pearson相關分析，檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2　結果

2.1研究組治療前后與對照組入組時3種蛋白因子血清濃度比較研究組治療前NGF、BDNF血清濃度低于對照組(P＜0.01)，GFAP血清濃度高于對照組(P＜0.01) ;研究組治療3個月后NGF、BDNF、GFAP低于治療前(P＜0.05，P＜0.01)。見表1。

2.2研究組治療前后PANSS各項分數分析研究組治療3個月后PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般病理評分均低于治療前(P＜0.01)。見表2。

2.33種蛋白因子濃度與PANSS分數相關性分析治療前研究組血清NGF水平、GFAP血清濃度與PANSS陰性癥狀評分呈正相關(r1=0.319，P1=0.024; r2=0.331，P2=0.019)。治療后血清NGF與PANSS陰性癥狀評分呈負相關(r=－0.509，P=0.000)，BDNF與PANSS一般病理評分呈正相關(r=0.434，P=0.002)，GFAP與PANSS一般分呈負相關(r=0.318，P=0.024)。

3　討論

既往發現海馬、皮層和嗅球產生的NGF，對神經元具有營養和促進神經突起生長雙重調節的生物學功能［8，9］，尤其對正在生長的神經節作用更顯著。BDNF具有促進神經元生長、修復神經元，緩解神經元應激后反應的重要作用［10］。我們研究發現研究組治療前NGF、BDNF血清濃度低于對照組，GFAP血清濃度高于對照組;研究組治療3個月后NGF、BDNF、GFAP低于治療前;治療后PANSS總分較治療前降低。上述結果表明一方面首發精神分裂癥患者早期已經存在神經損傷及神經營養不足，并且隨著病程的發展而持續加重，導致NGF、BDNF血清水平隨著損傷的嚴重程度繼續降低。另一方面NGF血清濃度水平在治療前與首發患者PANSS陰性癥狀評分呈正相關，而在治療后呈負相關，推測由于我們的患者治療前陰性癥狀較重，初期神經元功能減少導致神經營養功能障礙，雖經過3個月利培酮治療，明顯改善患者的PANSS陰性癥狀［11］，但大腦神經損傷仍持續存在，導致神經元分泌NGF繼續減少;表明大腦中一定水平的NGF在疾病早期對神經營養的調控發揮促進作用，在病程后期對神經營養的調控作用不足;同時也提示短期內利培酮對首發精神分裂癥患者的神經營養改善作用不理想有關。我們研究還發現精神分裂癥患者BDNF血清水平濃度與PANSS一般分呈正相關，推測與患者臨床癥狀的總體嚴重程度在短期內得不到改善有關。

既往關于GFAP的相關研究顯示首發精神分裂癥患者中樞神經系統受損時外周血中GFAP蛋白含量增加［12，13］，并且與臨床癥狀密切相關［14，15］。由于星形膠質細胞結構完整性對于大腦功能至關重要，GFAP的異常表達導致星形膠質細胞的結構、功能異常，如神經突觸功能障礙和臨床所見的行為異常等。因此首發精神分裂癥患者星形膠質細胞功能障礙而導致GFAP濃度升高，引起精神分裂癥廣泛的腦功能障礙。本研究結果顯示經利培酮治療后GFAP濃度水平由(2 604.33± 588.23) pg/ml降低至(2 232.25±664.54) pg/ml，提示其可能參與了星形膠質細胞功能損傷修復。我們推測GFAP濃度變化可能與治療藥物的種類及其作用機制不同有關。

本研究發現精神分裂癥患者NGF、GFAP血清濃度與PANSS陰性癥狀分密切相關，且治療前后濃度變化隨著陰性癥狀的變化而相應的改變，這就為把NGF、GFAP血清濃度高低作為判定精神分裂癥患者陰性癥狀的輕重提供了一種可能。BDNF血清濃度與PANSS一般病理分呈正相關，說明其作為評價精神分裂癥患者一般癥狀的一個參考指標具有一定的價值。本研究也存在一些缺點，病程較短、樣本含量較少等，但是本研究至少提示，應用上述蛋白因子血清濃度在精神分裂癥患者中來輔助判斷臨床癥狀是有前景的，今后大樣本，多個蛋白因子的納入研究將會對精神分裂癥臨床癥狀的客觀實驗室評價帶來更多證據。

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(修回日期:2014－08－21)

Correlation between pre-and post-treatment serum levels of NGF，BDNF，GFAP and severity of clinical symptoms in patients with first-episode schizophrenia.

NIU Lili，WEN Keqi，XIONG Peng，et al.
Department of Psychiatry，the First

Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650031，China

【Abstract】Objective To explore the changes of serum levels of Nerve Growth Factor (NGF)，Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)，Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) in patients with first-episode schizophrenia，and to explore the correlation with severity of clinical symptoms pre-and post-treatment.Methods Serum levels of NGF，BDNF and GFAP were measured by using ELISA in 50 patients with first-episode schizophrenia (study group) and 78 healthy controls (control group)，and were re-measured in subjects in study group after 3-month risperidone treatment.All patients in study group were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) at baseline and at the end of the 3-month treatment to evaluate the severity of clinical symptoms.Results The pre-treatment serum level of GFAP in study group was significantly higher than that in control group (P＜0.01)，pre-treatment serum levels of NGF and BDNF in study group were significantly lower than those in control group (P＜0.01).Serum levels of the 3 protein factors at the end of the treatment in study group were significantly lower than those at the baseline (P＜0.05).Total score of PANSS and factor scores of positive symptoms，negative symptoms and general psychopathology at endpoint in study group were significantly lower than those at baseline (P＜0.01).In study group，the pretreatment serum level of NGF and GFAP were significantly positively correlated with factor score of negative symptoms of PNASS (P＜0.05).The post-treatment NGF level was significantly negatively correlated with factor score of negative symptoms of PNASS (P=0.000).Post－treatment BDNF level was significantly positively correlated with factor score of general psychopathology (P=0.002)，while post-treatment GFAP level was significantly negatively correlated with it (P=0.024).

ConclusionSerum levels of NGF，BDNF and GFAP change with the improvement of clinical symptoms in patients with firstepisode schizophrenia.NGF，BDNF and GFAP may be involved into the pathology and prognosis of schizophrenia.

【Key words】Schizophrenia NGF BDNF GFAP PANSS

(收稿日期:2014－04－27)

通訊作者:熊鵬，博士，副教授，E-mail: zhangsl900@163.com

*基金項目:國家自然科學基金項目(編號:81360210) ;云南省社會發展科技計劃項目(編號: 2011CA018) ;云南省應用基礎研究計劃項目(編號:2011FB172)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.003

【中圖分類號】R749.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－01－0010－03

作者單位:650031云南昆明，昆明醫科大學第一附屬醫院