紅花有效成分抗腫瘤機制研究進展*

★ 黃玲玲 傅纓 熊耀斌 資曉飛 (.南昌大學醫學院0級碩士研究生 南昌0006;.南昌大學第二附屬醫院 南昌0006;.江西省醫學科學研究院 南昌0006)

紅花為菊科植物紅花(Carthamus tinctoriusL.)的干燥筒狀花冠，味辛、性溫，入心、肝經，有活血通經、祛瘀止痛功效。《中藥藥理學》明確指出紅花具有抗腫瘤作用［1］。紅花成分多而雜，主要含查爾酮類色素、黃酮類、多糖類、酚酸類、甾體類、脂肪酸及揮發油等多種活性成分。目前國內外對紅花抗腫瘤有效活性成分的研究報道多為SY、HSYA及SPS，三者的抗腫瘤機制基本是通過干預體外培養細胞以及干預荷瘤鼠及裸鼠體內瘤的作用來探討。

1 SY、HSYA與腫瘤

大量研究顯示SY是紅花發揮藥理作用的物質基礎，含有多種成分的水溶性混合物，而HSYA是SY中含量較高的成分，為紅花的代表性活性成分。目前國內外學者對SY、HSYA在抗心腦缺血損傷、肺損傷及抗炎等方面研究較多［2-6］。

1.1 SY、HSYA對新生血管生成的作用 涂利寬等［7］通過不同濃度的HSYA作用于人主動脈內皮細胞(Human aortic endothelial cells，HAEC)，發現HSYA能促進HAEC表達細胞內血小板反應蛋白-1(Trombospondin-1，TSP-1)，提示較高濃度HSYA提高TSP-1的表達，可抑制內皮細胞增殖進而減少血管形成。王濟等［8］發現HSYA可有效抑制腫瘤上清液刺激后的人臍靜脈內皮細胞的增殖，促進其凋亡，明顯抑制血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其含激酶插入區受體(KDR)的表達，并在一定程度上抑制堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)及其受體的表達和胞內信號轉導，最終通過抑制癌基因和轉錄因子表達達到抑制腫瘤上清液誘導的血管內皮細胞異常增殖的作用，從而抑制腫瘤新生血管的形成。

1.2 SY、HSYA對體外培養腫瘤細胞的作用 董文禮等［9］以不同濃度的紅花注射液處理人胃癌SGC-7901細胞，結果提示:紅花注射液可抑制SGC-7901細胞的增殖和遷移，其中以500ml/L劑量組抑制率最高達44.1%，且可下調MMP-1蛋白的表達。李福娟等［10-11］用不同劑量的紅花注射液體外作用于人肝癌HepG-2細胞，發現紅花注射液能夠抑制HepG-2的增殖并誘導其凋亡，機制可能是通過下調B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、Survivin基因轉錄及蛋白的表達來實現的;進一步研究發現紅花注射液可顯著降低HepG-2細胞AKT、p-AKT蛋白表達及AKTmRNA表達，且呈一定的劑量依賴關系，表明紅花注射液可能通過抑制AKT信號通路來實現抑制肝癌細胞HepG-2的增殖并誘導其凋亡的。

1.3 SY、HSYA體內抑瘤作用機制研究 奚勝艷等［12-14］用人胃腺癌BGC-823移植瘤裸鼠模型，發現HSYA對裸鼠皮下移植瘤內微血管生長有抑制作用，其機制可能與瘤組織內VEGF、bFGF蛋白及MMP-9表達降低有關，同時缺氧誘導因子(HIF-1α)蛋白表達降低以及KDR蛋白磷酸化減弱及KDR基因表達降低也與其相關，表明HSYA抑瘤作用可能是通過多靶點綜合調節復雜的腫瘤細胞微環境從而達到抑制腫瘤血管生成及轉移。尹華偉［15］通過建立肝癌H22荷瘤小鼠模型，通過檢測用藥前后體重變化、抑瘤率、生命延長率、肝/體比、肺/體比、胸腺及脾臟指數發現，SY各劑量組小鼠的一般情況均明顯好于環磷酰胺組，中劑量組(40mg/kg)抑瘤率最高達38.86%，表明適當濃度的SY對小鼠H22皮下移植瘤具有明顯的抑制作用，且對機體的損傷較環磷酰胺小。

2 SPS與腫瘤

SPS也是從紅花中提取的有效活性成分，具有抗凝血、抗氧化、抗癌、免疫調節等多種功效［16］，近年來SPS的抗腫瘤作用得到了廣泛的關注。

2.1 SPS體內抑瘤作用機制研究 石學魁等［17］發現SPS對荷S180肉瘤昆明小鼠體內的瘤組織有抑制作用，且對小鼠肺癌LA795也有抑制作用，可使腫瘤體積明顯減小(P＜0.05);同時能明顯提高荷瘤小鼠脾CTL細胞、NK細胞的殺傷活性(P＜0.05)，由此推測SPS可能是通過增加荷瘤鼠的CTL、NK細胞的免疫活性而起作用的。馬新博等［18］觀察不同濃度的SPS對荷瘤鼠的作用，發現SPS對腫瘤組織有明顯的抑制作用，以中劑量組(40mg/L)最為明顯抑瘤率51.33%(P＜0.01);且提高小鼠血清內白細胞介素(IL)-12及腫瘤壞死因子-a(TNF-a)的表達，降低IL-10的表達，由此推斷適當濃度的SPS可通過調節細胞免疫功能而實現抑制腫瘤生長的作用。梁穎［19］研究發現SPS可明顯抑制S180荷瘤鼠腫瘤生長及轉移，其機制可能是通過抑制小鼠腫瘤組織內的VEGF、CD44、MMP-9、自分泌運動因子(autocrine motility factor，AMF)mRNA的表達，降低微血管密度(microvessel density，MVD)，同時促進nm23-H1及基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)mRNA的表達，從而影響腫瘤細胞的黏附、降解和運動等多個環節來抑制腫瘤的的生長及轉移。張曉莉等［20］發現SPS對T739小鼠Lewis肺癌移植瘤生長的轉移有抑制作用，SPS各劑量組移植瘤體積、重量及肺轉移灶數目與對照組比較差異顯著(P＜0.05)，表明SPS可通過提高荷瘤鼠的自身免疫力來抑制腫瘤生長及轉移。

2.2 SPS體外抑瘤作用機制研究 馬新博等［21］發現SPS對人胃癌SGC-7 901細胞線粒體膜電位(MMP)有降低作用，同時抑制細胞增殖及誘導細胞凋亡，且有一定的時間與劑量關系，表現為細胞內Bcl-2 mRNA與蛋白表達水平均降低，而Bax mRNA和蛋白的表達水平均升高［22］。陶冀等［23］認為SPS可能是通過下調AKTmRNA的表達，降低AKT和p-AKT的蛋白的表達量，抑制AKT通路而發揮抗腫瘤作用。梁穎等［24-25］通過MTT法及流式細胞儀檢測發現，SPS具有抑制人肝癌SMMC-7 721細胞生長并可誘導其凋亡，且呈現明顯的時間與劑量關系，提示SPS可能是通過調節Bcl-2、Bax基因的表達來抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡的。孫陽［26］通過研究發現SPS對人肝癌SMMC-7 721細胞增殖抑制，最佳劑量為0.64mg/mL，細胞增殖阻滯于G2/M期，細胞內活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的產生隨SPS濃度增高而增多，說明SPS可能通過誘導ROS的產生而使細胞增殖阻滯，進而起到抗腫瘤的作用。陶冀［27］實驗發現SPS對體外培養的人乳腺癌MCF-7細胞具有明顯的抑制作用，且該作用在一定濃度范圍內隨著SPS濃度的升高、時間的延長而作用增強;并發現SPS可上調nm23-H1 mRNA的表達，下調MMP-9 mRNA的表達，且有一定濃度依賴性;通過Western blot法測得，SPS作用后MCF-7細胞的MMP-9蛋白表達水平逐漸降低，而nm23-H1蛋白表達水平逐漸升高，提示SPS在mRNA與蛋白質水平下調細胞內MMP-9的表達，上調nm23-H1的表達從而起到抑制人乳腺癌作用。陶冀等［28］研究發現SPS可促進人外周血單個核細胞(BPMC)及CD+T細胞的增殖。同時能促進BPMC的IFN-γ、IL-2的分泌量［29］，增強機體免疫功能而達到抗腫瘤作用。

綜上，紅花在我國資源豐富，其有效成分提取物多為成熟制劑且毒性低，價格相對低廉、使用方便，已廣泛使用于心腦血管病的臨床。但基于細胞癌變過程的復雜性及藥物分離純化技術、動物荷瘤模型、不同腫瘤細胞的培養等因素的限制，雖然實驗研究在其抗腫瘤機制方面取得了一定的進展，大多是通過調節細胞內一系列腫瘤相關基因與機體組織內各種免疫物質相互作用的結果，仍需進一步提純SY、HSYA、SPS或是分離其各種單體，探討其在不同環境及各種濃度下的抗癌作用機制，為臨床應用提供可靠的論據。

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