梔子毒性研究進展*

★ 方文娟 苗 琦 羅光明＊ (江西中醫(yī)藥大學藥學院 南昌330004)

梔子(Gardemia jasminoides Ellis)為茜草科(Rubiaceae)植物的常綠灌木。臨床用藥使用其干燥成熟的果實，主產于江西、福建、臺灣、浙江、廣東等地。味苦、性寒，具有清熱利尿，瀉火除煩，涼血解毒之功能［1］。用于熱病心煩，濕熱黃疸，淋證澀痛，目赤腫痛，血熱吐衄，火毒瘡瘍;也可外治扭挫傷痛。近年來藥食兩用的梔子應用十分廣泛，是臨床常見的保肝利膽藥。與之相隨的，對于其毒性的報道也逐漸引發(fā)關注，所以對梔子毒性以及影響其毒性的因素進行歸納總結很有必要。本文從梔子毒性的古今述要、主要成分、毒性、影響其毒性的因素等幾個方面對其毒性進行綜述，旨在為今后梔子的進一步開發(fā)研究及臨床安全用藥提供依據。

1 梔子毒性的古今述要

梔子，別名木丹、鮮支、卮子、支子、越桃、山梔子、枝子、小卮子、黃雞子、黃荑子、黃梔子、黃梔、山黃梔、山梔。首載于《神農本草經》，列為中品，在此書中還未言及其毒性作用［2］。漢代《名醫(yī)別錄》曰:“大寒，無毒”，也未有關毒性方面的描述。同時代的《傷寒論》中仲景云:“舊有微溏者，勿用”僅對適應癥進行了進一步補充，未論及毒性。明末《醫(yī)宗必讀》指出梔子“大苦大寒，能損胃伐氣，虛者忌之”［3］，已從損傷臟器方面對梔子的毒性進行了描述。清代《本草綱目》描述如下:“氣微，苦、寒、無毒”，雖未對毒性進行準確描述，但此前注釋有不當的服用會引起不良的反應。

近年來對梔子的毒性報道逐漸增多，尤其以梔子的肝腎毒性報道較為常見。

2 梔子主要成分及毒性物質基礎

近些年關于梔子的化學成分研究較為充分，其有效成分被發(fā)現(xiàn)的達一百多種，種類繁多［4］。主要包括環(huán)烯醚萜苷類、黃酮類化合物、二萜類化合物、三萜類化合物(梔子花甲酸、梔子花乙酸等)、有機酸酯類以及其他類化合物。

在被發(fā)現(xiàn)的成分中，應用較多及研究開發(fā)較為廣泛的是梔子苷(也叫京平尼苷)與梔子花色素。其中，梔子花色素屬于二萜類化合物，主要有西紅花苷和西紅花酸［5］。梔子苷屬于環(huán)烯醚萜苷類，與梔子花色素多存在于梔子果實中。相比其成分研究，梔子的毒性物質基礎報道相對較少。楊洪軍等［6］研究證實:梔子苷是梔子引起肝毒性的主要物質基礎。王波等［7］研究結果顯示:京平尼苷(梔子苷)作為梔子的主要成分，對肝腎均有明顯的毒性。

3 梔子毒性研究進展

梔子為臨床常用中藥材，同時也屬于衛(wèi)生部公布的藥食兩用的藥材，歷代本草對其毒性描述均未準確闡述，說明其毒性并非如附子、何首烏等中藥的毒性那樣明顯、廣泛，在正常劑量范圍內應用不易引起中毒。這一點在《中國藥典》2010年版里已有體現(xiàn)，其規(guī)定梔子用量為6～10 g，但如果若服用30g甚至更高的劑量，可能會導致肝臟的損傷［8］。近年來針對梔子的肝毒性、腎毒性、胃毒性以及其他毒性都開展了廣泛的研究，學者們對梔子的毒性得到了進一步的認識。

楊洪軍等［6］探討了梔子的毒性的物質基礎，證實了梔子苷是梔子引起肝、腎毒性的物質基礎。通過灌胃給藥后，結果顯示大劑量組的梔子苷、高濃度水提物組、及高濃度醇提物組具有明顯的肝臟毒性和腎毒性。小劑量的京尼平苷對肝及腎組織的影響不明顯。據此推測，梔子苷是梔子肝毒性和腎毒性的主要物質基礎。

Yamano等［9］認為梔子苷到京尼平的轉化與梔子苷的肝毒性相關，而且肝臟的非巰基蛋白在調節(jié)毒性方面起重要作用。口服給予大鼠800～5 000mg/kg的梔子黃色素會導致腹瀉和丙氨酸轉移酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)活性的增加，并且對梔子黃色素的肝毒性成分分析得出其主要毒性成分也是梔子苷［11］。

王波等［7］觀察梔子不同提取物所致的大鼠肝、腎病理學變化。以不同濃度等級的梔子水提物、醇提物、京尼平苷灌胃3天，結果與空白組相比梔子水提物、醇提物、京尼平苷大劑量(相當于9g生藥/kg)組腎臟重量輕度增加，肝指數增大，ALT、AST活性增高，TBIL含量增加，光鏡下可見明顯的肝細胞腫脹、壞死，大量炎癥細胞浸潤等形態(tài)改變。結果提示:大劑量的梔子水提物、醇提物及京尼平苷能夠導致明顯的腎、肝病理學改變，具有腎、肝毒性。

劉江亭等［4］的研究重點關注梔子對胃的作用，將梔子粉末濃縮液連續(xù)灌胃給藥6 d。結果光鏡下胃黏膜結構失去完整性及連續(xù)性，腺體完全被破壞，各層細胞排列紊亂，薄膜糜爛、出血，間質可見大量的炎性細胞浸潤，部分區(qū)域黏膜壞死、脫落。實驗結果表明:長時間大劑量灌服梔子水煎液可引起明顯的胃毒性。

梔子中的熊果酸能毒害并抑制癌細胞和腫瘤，以及抗炎抑菌和抗艾滋病毒等，對人體其他細胞也有一定的毒害作用［10］。孫備等［11］研究表明:它能破壞膽間橋的肌動蛋白，打開橋鍵，產生共質體，抑制精子的形成，對精子有一定的毒性作用。

陳榮發(fā)［12］研究梔子花酸性部位對狗的抗早孕作用。將梔子花酸性部位連續(xù)三天皮下注射孕期的狗。結果出現(xiàn)死胎。綜上所述:梔子對肝、腎、胃均表現(xiàn)出較強的毒性，且其毒性主要成分為梔子苷。部分成分有抑精作用及抗早孕作用。

4 影響梔子毒性的因素

中藥炮制理論認為中藥的劑量、給藥途徑、劑型、中藥配伍和炮制均會影響到藥物的作用，此種作用不僅包括藥物的治療作用，還有其致毒作用。梔子作為中藥的一種，其引起的毒性勢必與劑量、給藥途徑、劑型、中藥配伍和炮制等有關。

4.1 劑量 現(xiàn)行藥典規(guī)定的梔子用量為6～10g，倘若服用30g甚至更高的劑量，可能會導致肝臟的損傷［13］。一般認為按體重計算小鼠最大給藥量相當于人用劑量的100倍以上則較安全，可以提供臨床應用［14］。

4.2 給藥途徑 楊明等［15］研究梔子苷經灌胃、滴鼻、肌注、尾靜脈4種不同途徑給藥后在大鼠體內的藥動學過程，比較各個途徑的生物利用度，結果顯示:經肌注、滴鼻、灌胃、尾靜脈給藥的梔子生物利用度依次降低。對于不同給藥途徑可能引起的毒性反應并沒有涉及，還有待進一步深入研究。

陳榮發(fā)等［12］研究了梔子花酸性成分不同給藥途徑對小白鼠的急性毒性作用。腹腔給藥或灌胃給藥，實驗結果按簡化機率算法計算。結果顯示:腹腔給藥的半數致死量(LD50)為61g/kg，灌胃給藥的LD50為520g/kg。提示不同給藥途徑對于梔子的致毒量相差很大。

4.3 劑型 眾所周知，口服藥物在胃腸道吸收后，首先進入肝門靜脈系統(tǒng)，藥物要通過腸粘膜或肝臟，進而代謝，所以肝臟一般是藥物毒性的多發(fā)部位，我們通過對劑型的改變，可以避開經過肝臟代謝，直接進入血液循環(huán)，避免因為肝臟中間代謝產物對肝臟的損傷。比如復方清開靈注射液(由牛黃、珍珠母、板藍根、水牛角、黃芩、梔子、金銀花組成)，因為做成了注射液的劑型，提高了大鼠的最大耐受量，降低了單個藥物的毒性［16］。梔子單味藥劑型的研究報道不多見，故其毒性與劑型之間的關系還需進一步研究來證實。

4.4 中藥配伍 王坤等［17－18］研究發(fā)現(xiàn)，梔子有一定的肝毒性，不宜單獨過量使用。梔子肝毒性的機制與炎癥、氧化應激反應誘導肝細胞的壞死與凋亡有關;黃連解毒湯中除梔子外的其他中藥可以通過提高清除自由基的酶的活性、抑制炎癥反應，抑制梔子引起的肝細胞損傷而降低梔子肝的毒性;茵陳篙湯中的茵陳篙、大黃與梔子組方使用可以減輕梔子對SOD活性的抑制、抑制梔子引起的肝細胞凋亡從而減輕其肝毒性。運用梔子和健脾保肝方配伍使用，可以增效減毒，對治療急性肝損傷的作用最佳［19］。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展與使用的規(guī)范化，以及對中藥肝毒性相關因素的研究，臨床醫(yī)師在用藥時應更加注重從整體觀出發(fā)辯證用藥，三因制宜，盡可能地降低和消除中藥不良反應的發(fā)生［20］。

4.5 炮制 梔子炮制方法歷代多有記載，現(xiàn)代主要有生用、炒黃、炒焦、炒炭、姜制等炮制方法。趙淑杰等［21］采用HPLC法測定了梔子的不同炮制品中梔子苷的平均含量，結果表明梔子經炒黃、炒焦、炒炭后梔子苷含量下降，而姜制、酒制后梔子苷含量變化不大。張學蘭等［22］報道梔子經不同方法炮制后其水溶性浸出物、梔子苷、鞣質含量較生品明顯降低，而姜制品中的水溶性浸出物、梔子苷、鞣質含量與生品比較無明顯差別。由于梔子中很多成分既是有效成分又是毒性成分，經炮制后，雖然會減少其毒性，但其是建立在有效成分含量減少的基礎上，所以在炮制減毒方面的考慮時應該慎重。

5 結語

綜上所述，梔子作為臨床常用中藥，有很多有效成分具有兩面性。西紅花酸廣泛用于糖果、面食、和蜜餞和冰淇淋等食品的著色，作為這種添加劑的時候，是無毒性的。梔子苷(京尼平苷)有保護胰腺組織、保肝利膽、調節(jié)血糖的作用，京尼平有一定的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。與此同時如上文所述，梔子苷、京尼平等的肝腎毒性的臨床報道也越來越多，所以臨床使用梔子時應尤為注意，尤其是服用時的劑量問題。

考慮上述研究結果，其解決辦法可參考如下:(1)改變給藥途徑和改變劑型，對可能引發(fā)毒性反應的因素進行規(guī)避;(2)通過傳統(tǒng)的中藥配伍，既發(fā)揮梔子的臨床療效，又消除或減弱其毒副作用，以期達到增效減毒的效果;(3)對藥材進行炮制，同樣起到減毒增效的結果;(4)控制劑量，加強量效關系和量毒關系研究，為將來梔子服用的劑量標準做充分的數據支撐。

目前對梔子成分的研究雖然不少，部分研究也證實了梔子里的毒性成分，但其致毒劑量與進一步的毒性物質基礎與毒性機制尚未十分明確，還需進行更加深入的研究。

［1］國家藥典委員會.中國藥典·一部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:231.

［2］孫星衍.神農本草經［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1982:79.

［3］李中梓.醫(yī)宗必讀［M］.上海:上海科學技術出版社.1987:104.

［4］牧丹，蘇日娜，格根塔娜，等.梔子的化學成分與藥理作用研究［J］.中國療養(yǎng)醫(yī)學，2015，24(1):34 －36.

［5］任志軍，張立明.梔子主要成分的提取工藝及藥理研究進展［J］.天然產物研究與開發(fā)，2005，17(6):831－836.

［6］楊洪軍，付梅紅，黃璐琦，等.梔子對大鼠肝毒性的實驗研究［J］.中國中藥雜志，2006，31(13):1 091－10 931.

［7］王波，楊洪軍，高雙榮，等.梔子對大鼠肝腎毒性的病理學觀察［J］.中國實驗方劑學雜志，2007，13(5):45 －48.

［8］徐列明，林慶勛.正確認識中藥的肝毒性［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(7):534 －535.

［9］Yamano T，Tsujimoto Y，Noda T，et al.Hepatotoxicity of geniposide in rats［J］.Food Chem Toxicol，1990，28(7):515 －517.

［10］You HJ，Choi CY，Kim JY，et al.Ursolic acid enhances nitric oxide and tumor necrosis factor－alpha production via nuclear factorkappaB activation in the resting macrophages［J］.FEBSlett，2001:5 092.

［11］孫備.熊果酸致大鼠生精細胞群產生共質體［J］.國外醫(yī)學(中醫(yī)中藥分冊)，1999，21(5):32 －33.

［12］陸榮發(fā)，王偉成，曾友仁.中藥梔子花酸性部位的抗早孕作用及其毒性研究［J］.生殖與避孕，1981，1(2):16 －18.

［13］徐列明.對中草藥引起肝損害的認識及防治［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21(4):379 －381.

［14］曹春林.《中藥新制劑開發(fā)與應用》(第二版)評介［J］.中國中藥雜志，2001，26(3):49.

［15］楊明，陳曉燕，張海燕.梔子苷4種不同給藥途徑的藥動學研究［J］.中國新藥雜志，2010，19(9):746 －749.

［16］劉鋒，亢繼俊，劉帥帥，等.復方清開靈注射液的安全性試驗研究［C］.中國畜牧獸醫(yī)學會動物毒物學分會2009年學術研討會論文集，2009:2.

［17］王坤，金若敏，陳長勛.梔子與黃連解毒湯肝毒性的比較研究［J］.中國中藥雜志，2013，38(14):2 365 －2 369.

［18］王坤，金若敏，陳長勛.茵陳蒿湯與梔子肝毒性的比較研究［J］.中藥藥理與臨床，2013，29(1):8－12.

［19］林慶勛，徐列明.梔子水提液對小鼠的肝毒性及健脾保肝方的預防作用［J］.上海中醫(yī)藥大學學報，2009，23(6):59 －63.

［20］夏東勝，中藥毒性歷史溯源與現(xiàn)代認識的比較與思考［J］.中草藥，2011，42(2):209 －213.

［21］趙淑杰，楊穎，梁大雪.梔子及不同炮制品中梔子甙的含量分析［J］.中國中藥雜志，1994，19(10):601 －602.

［22］張學蘭，孫秀梅，牛序莉.炮制對梔子部分成分及解熱作用的影響［J］.中藥材，1995，18(03):136－139.