銀杏葉制劑在心血管疾病中的應用進展*

★ 朱燕梅 黃玉珊 王秋林 (.成都醫學院 成都6004;.井岡山大學醫學院 江西吉安343000)

銀杏葉系活血化瘀中藥，從銀杏葉中提取的有效藥用成分主要為黃酮及萜內酯兩大類生物活性物質，簡稱為銀杏葉提取物(ginkgo biloba extract，EGb)，它具有清除氧自由基，降低脂質過氧化物的形成，提高抗氧化酶的活性;降低Ca2+內流，減少細胞內鈣超載;舒張血管，改善微循環;調節血脂;抑制血小板活化因子(PAF)與其受體結合而減少血小板聚集，抗血栓形成等作用。在國內臨床上，銀杏葉制劑已被廣泛用于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的治療，包括高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、冠心病、病毒性心肌炎(virus myocarditis，VMC)以及心力衰竭(heart failure，HF)等。下文將綜述其治療心血管疾病的研究進展。

1 銀杏葉制劑的質量標準

國際標準是按德國專利報道的EGb質量指標:銀杏黃銅苷含量為20%～30%(通常為22%～26%)，銀杏苦內酯A、B、C和J的總量為2.5%～4.6%，白果內酯為2%～4%，烷基酚類小于1.0×10-5(通常小于1.0×10-6)，鞣質類物質原花色素小于10%［1］。

國內標準是按2010年中華人民共和國藥典標準:總黃酮醇苷含量應≧24.0%，總萜類內脂含量應≧6.0%，槲皮素峰面積/山奈酚峰面積≧0.7，異鼠李素峰面積/槲皮素峰面積≧0.1，蘆丁含量≦4.0%，游離槲皮素含量≦0.5%，游離山奈酚含量≦0.5%，游離異鼠李素含量≦0.2%。

2 銀杏葉制劑對心血管系統的藥理作用

2.1 清除自由基、抗氧化作用 Liebgott等［2］報道:EGb的黃銅苷類和萜烯內酯類能協同清除氧自由基，防止其產生的過氧化損傷。郭瀟等［3］在觀察銀杏達莫對兔心肌缺血再灌注損傷內皮細胞的影響時發現:銀杏達莫對內皮細胞的保護作用是通過有效地清除氧自由基，減少心肌脂質過氧化物丙二醛(MDA)的形成、提高血清NO含量而達到的。在利用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導原代培養的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)氧化損傷中給予EGb預處理，發現EGb可抑制活性氧簇(ROS)的產生，且呈濃度依賴性;同時增加超氧化物歧化酶(SOD)及內皮型一氧化碳合酶(eNOS)的活性［4］。嚴麗榮等［5］給予老年心血管病患者口服銀杏葉片治療8周后發現，MDA含量明顯下降、NO含量上升，SOD與GSH-px的活性則大幅度上升。綜上所述:EGb可有效地清除細胞中的氧自由基，降低脂質過氧化物的形成，增加抗氧化酶的活性而發揮抗氧化作用。

2.2 鈣離子超載 Hsiu-Chung［4］等選用ox-LDL作為刺激物作用于體外培養的HUVEC時發現:ox-LDL可誘導細胞內Ca2+濃度水平明顯上升，而抗氧化劑EGb可抑制ox-LDL誘導的細胞內鈣超載，在細胞氧化損傷中具有一定的保護效應。

2.3 抑制血小板活化因子、抗血栓作用 大量研究證明:銀杏內酯具有較強的抗PAF活性，是一種天然的PAF拮抗劑，能通過抑制PAF與其受體結合達到破壞PAF的作用，最終減少血小板的聚集。因此，銀杏內酯能降低血液粘度，減少血栓的形成。

2.4 促進血液循環 研究表明，NO的舒血管作用主要是通過激活鳥苷酸環化酶，繼而產生環磷鳥苷(cGMP)而發揮的。有研究［6］發現:超氧陰離子可阻斷NO的舒血管作用，而SOD則可增強其舒血管作用。EGb有清除氧自由基及增加SOD活性的能力，因此，EGb能增強NO的舒血管作用。動物實驗還發現黃酮類化合物對血管的舒張作用可能主要是通過抑制內皮素而發揮的［7］。

2.5 調節血管內皮及血管平滑肌細胞增殖 研究表明，銀杏葉制劑中的有效成分槲皮素可抑制人微血管內皮細胞、HUVEC的生長以及牛主動脈內皮細胞的生長、增殖和遷移［8、9］。張榮懷等［10］發現，感染人巨細胞病毒后能促進體外培養的HUVEC增殖，而EGb則可抑制由人巨細胞病毒感染引起的內皮細胞增殖。而王玉英等［11］等對體外培養的HUVEC的研究發現:EGb能促進HUVEC增殖，且具有劑量依賴性，同時發現這種作用與EGb的抗氧化活性和清除自由基活性密切相關。因此，EGb對內皮細胞增殖即有促進作用，也有抑制作用;而這種調節作用的機制還有待進一步的研究。

血管平滑肌細胞(VSMC)增殖是AS形成及經皮腔內冠狀動脈介入治療(PCI)后再狹窄重要原因［12］，研究發現，過氧化氫能促進VSMC的增殖，并具有劑量依賴性，而EGb對過氧化氫誘導VSMC增殖的抑制作用也呈劑量依賴性［13］。

3 銀杏葉制劑在心血管疾病中的應用

3.1 冠心病 大量臨床證據表明，銀杏葉制劑能有效改善冠心病心絞痛的主要臨床表現及心電圖的缺血性改變。任松峰等［14］將80例心絞痛患者隨機分為治療組40例和對照組40例，兩組均給予常規藥物治療，治療組加用舒血寧注射液20mL加入葡萄糖溶液中靜滴，1次/d，14d為一療程，兩組均治療1個療程。結果顯示:治療組臨床療效顯效18例，有效20例，無效2例，總有效率95.0%，心電圖變化顯效12例，有效19例，無效9例，總有效率77.5%;對照組臨床療效顯效12例，有效18例，無效10例，總有效率75.0%，心電圖變化顯效7例，有效13例，無效20例，總有效率50.0%;治療組血流指標變化較對照組明顯，且兩組均無不良反應。表明舒血寧注射液聯合常規藥物治療能顯著提高心絞痛的治療效果，明顯改善心電圖以及血流指標。

蘇敏等［15］將銀杏達莫注射液用于治療42例不穩定性心絞痛患者的治療，1次/d，2周為一療程，觀察其臨床療效及心電圖的變化。結果發現，在常規治療基礎上加用銀杏達莫注射液治療不穩定性心絞痛的療效顯著，可明顯改善心電圖，減少其發生急性心肌梗死或死亡的幾率。

3.2 高血壓 王彩云等［16］將152例老年輕中度高血壓患者隨機分為對照組76例和治療組76例。兩組均給予纈沙坦膠囊治療，治療組加服銀杏葉片(每次2片，每日3次)，療程均為6個月。結果顯示:治療組顯效45例，有效24例，無效7例，總有效率為91.00%;對照組顯效42例，有效21例，無效13例，總有效率為83.00%。

牛彩琴等［17］經頸靜脈注射銀杏達莫注射液(GLED)加左旋硝基精氨酸(NOS抑制劑)或降血壓藥，觀察它們對GLED降壓作用的影響。結果顯示:降血壓藥對GLED的降壓作用無明顯影響，而左旋硝基精氨酸則能明顯減弱其降壓作用。提示GLED的降壓作用與內皮釋放的NO有關。洪燕等［18］將130例老年高血壓患者隨機分為銀杏葉滴丸聯合苯磺酸氨氯地平治療(聯合治療)組及單用苯磺酸氨氯地平治療(常規治療)組，并設60例健康對照組，治療組連續用藥12周后觀察血壓、血脂及血漿sDR4、sDR5水平的變化。結果顯示:與常規治療組比較，聯合治療組在血脂及sDR4、sDR5水平上下降更顯著，在血壓水平上無顯著差異。因此，血漿sDR4、sDR5的水平可能在老年高血壓患者心肌細胞凋亡的發生、發展過程中起重要作用，而銀杏葉滴丸不僅有益于老年高血壓患者的降壓、降脂治療，還可改善其心肌細胞凋亡進而在改善高血壓左室重構方面發揮重要作用。

3.3 動脈粥樣硬化 王麗萍等［19］將102例頸AS患者隨機分為治療組(50例)和陽性對照組(52例)，治療組給予銀杏葉片(40mg/次，3次/d)治療，陽性對照組給予阿伐他汀(晨起口服，10mg/d)治療。結果顯示:治療組治療3個月血脂水平開始下降，陽性對照組治療1個月血脂水平即開始下降;兩組均于治療6個月后頸動脈內-中膜厚度較治療前明顯變薄。說明銀杏葉片能有效降低AS患者的血脂水平，且能顯著改善其內皮功能。郭欽建等［20］將68例老年頸AS斑塊合并腦梗死患者隨機分為觀察組(35例)和對照組(33例)，兩組均用辛伐他汀治療，觀察組加用銀杏葉片(1片/次，3次/d)，治療6個月。結果顯示:觀察組在6個月后頸AS斑塊定量下降明顯優于對照組。

3.4 高脂血癥 周翠新［21］將66例高血脂患者隨機分為觀察組(33例)和對照組(33例)，觀察組給予銀杏葉膠囊治療(2粒/次，3次/天)，對照組采用辛伐他汀片治療(10mg，晚飯后頓服)，療程均為8周。結果顯示:觀察組顯效19例，有效9例，無效5例，總有效率84.85%;對照組顯效17例，有效10例，無效6例，總有效率81.82%，且兩組均無嚴重副作用。朱中杰［22］用銀杏葉膠囊治療高脂血癥患者臨床對照研究中發現，銀杏葉膠囊能降低總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白的水平，而增加高密度脂蛋白的含量。

3.5 病毒性心肌炎 靳建宏等［23］將272例急性VMC患者隨機分為治療組(136例)和對照組(136例)，在一般治療的基礎上，治療組給予舒血寧注射液20ml靜滴，一日一次，10d為一療程;對照組則給予安慰劑靜滴，兩組均連續治療2個療程。結果顯示:治療組臨床治愈84例，顯效21例，有效19例，無效9例，隨訪3月復發率為7.14%;對照組臨床治愈65例，顯效29例，有效20例，無效20例，隨訪3月復發率為18.46%;在糾正乏力、氣短癥狀，糾正異常心電圖，改善心功能，降低血清肌鈣蛋白I及C反應蛋白等方面，治療組均顯著優于對照組。表明舒血寧注射液可以提高急性VMC患者的治療效果，降低復發。而王偉等［24-26］在小鼠實驗中也發現:EGb能降低VMC的死亡率，改善心肌缺血，減輕心肌炎癥;潘曉波［26］還發現EGb作用于VMC小鼠后可降低TGF-β1、Smad3的表達量而影響TGF-β1-Smad3信號通路的活性，進而達到改善心肌炎的作用。

3.6 心力衰竭 Yang［27］對60例慢性充血性HF患者在常規抗HF治療基礎上服用美托洛爾加銀杏葉膠囊(1粒/次，3次/d)，美托洛爾首劑6.25mg，2次/d，以后每周遞增12.5mg，檢測治療前及治療后3、6個月的心功能指標。結果顯示:治療6個月后顯效25例，有效27例，無效8例，總有效率86.67%，治療前心功能Ⅱ級32例，治療3個月后減少為19例，治療6個月后減少為14例，6min步行實驗較治療前明顯改善，且無一例發生猝死和心衰加重死亡。因此，美托洛爾聯合銀杏葉膠囊可以有效改善HF病人的心功能，減輕心衰表現。

鄭定逸［28］等報道，將80例老年冠心病HF患者隨機分兩組，兩組均給予常規藥物治療，治療組加用舒血寧注射液。結果治療組在臨床療效、心功能各項指標以及血漿BNP水平上的改善較對照組明顯。

4 展望

以上臨床研究表明，銀杏葉制劑對多種CVD都有較好的臨床療效;也從臨床上證實了其清除氧自由基、抗氧化，改善心血管微循環功能，調節血脂，抗血小板、降低血液粘度等作用。中國已進入人口老齡化階段，而CVD則嚴重影響著老年人的身體健康和生活質量。雖然銀杏葉制劑廣泛用于臨床CVD的治療，可對銀杏葉制劑的臨床研究都局限于小樣本、單點研究，且大部分隨機對照研究的隨機方式不明，因此大大降低了這些臨床研究的可信度。所以，以后對銀杏葉制劑的臨床研究應該進行多中心、大規模的臨床試驗，致力于探索其臨床應用的標準性、規范性，為CVD患者帶來更多的福音。

［1］徐艷芬，張麗娟，宋新波.銀杏葉提取物的研究進展［J］.藥物評價研究，2010，33(6):452-456.

［2］Liebgott T，Miollam M，Berchadsky Y，et al.Complementary cardio-protective effects of flavonoid metabolites and terpeniod constituents of Ginkgo biloba ettract(EGb 761)during ischemia and reperfusion［J］.Basic Res Cardiol，2000，95(5):368-377.

［3］郭瀟，王莉，陸艷，等.銀杏達莫對兔心肌缺血再灌注誘導內皮細胞損傷的影響及機制［J］.時珍國醫國藥，2008，19(5):F003-F004.

［4］Hsiu-Chung Ou，Wen-Jane Lee，I-Te Lee，et al.Ginkgo biloba extract attenuates ox-LDL-induced oxidative functional damages in endothelial cells［J］.J Appl Physiol，2009，106:1 674-1 685.

［5］嚴麗榮，于焱，吳俊秀，等.銀杏葉提取物對老年心血管病患者MDA、NO含量和SOD、GSH—px活性的影響［J］.鎮江醫學院學報，2000，10(1):18-19.

［6］Fuchgott RF，Vanhoutte PM.Endothelium dependent relaxing and contracting factors［J］.FASEB J，1989，3:2 007-2 018.

［7］張耀華.銀杏葉制劑的藥理作用及其臨床應用［J］.世界臨床藥物，2007，28(5):305-312.

［8］Tan WF，Lin LP，Li MH，et al.Quercetin a dietary-derived flavonoid possesses antiangiogenic potential［J］.Eur J Pharmacol，2003，459(2-3):255-262.

［9］Fan PS，Gu ZL，Sheng R，et al.Inhibitory effect of quercetin on proliferation of human microvascular endothelial cells in vitro［J］.Acta Pharmacol Sin，2003，24(12):1 231-1 234.

［10］張榮懷，李源，王曉明，等.銀杏黃酮苷對人巨細胞病毒感染促進動脈粥樣硬化發生和發展的保護作用［J］.中國臨床康復，2004，8(9):1 714-1 716.

［11］王玉英，胡濤，賈國良，等.銀杏葉提取物對人臍靜脈內皮細胞增殖的影響［J］.第四軍醫大學學報，2004，25(13):1 179-1 181.

［12］Bicknell KA，Surry EL，Brooks G.Targeting the cell cycle machinery for the treatment of cardiovascular disease［J］.JPharm Pharmacol，2003，55(5):571-591.

［13］胡濤，賈國良，李寰，等.銀杏葉提取物對活性氧誘導的血管平滑肌細胞(VSMC)增殖的影響［J］.心臟雜志，2006，18(6):629-631.

［14］任松峰，王紅.舒血寧注射液治療心絞痛的療效分析［J］.河北醫藥，2014，36(4):515-516.

［15］蘇敏，張紅莉.用銀杏達莫注射液治療42例不穩定性心絞痛患者的臨床效果分析［J］.當代醫學論叢，2014，12(1):289.

［16］王彩云，韓振萍，姜昕.纈沙坦聯合銀杏葉片治療老年輕中度高血壓的臨床療效觀察［J］.中國保健營養，2012，09(下):3 363.

［17］牛彩琴，敬華娥，張團笑.銀杏達莫注射液降低家兔動脈血壓機制研究［J］.遼寧中醫藥大學學報，2014，2(16):31-33.

［18］洪燕，謝艷芳，萬麗娜，等.銀杏葉滴丸聯合苯磺酸氨氯地平對老年高血壓患者血漿TRAIL死亡受體sDR4、sDR5的影響［J］.心血管康復醫學雜志，2014，23(1):86-89.

［19］王麗萍，劉春喜.銀杏葉片治療動脈粥樣硬化療效臨床觀察［J］.齊齊哈爾大學學報，2012，33(13):1 702-1 703.

［20］郭欽建，董楊.銀杏葉片聯合辛伐他汀治療老年頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床觀察［J］.河南中醫學院學報，2013，33(10):14、44.

［21］周翠新.銀杏葉膠囊治療高脂血癥療效及安全性觀察［J］.中國民族民間醫藥，2013(1):71.

［22］朱中杰.銀杏葉膠囊聯合辛伐他汀治療高脂血癥臨床療效觀察［J］.海峽藥學，2012，24(11):113-114.

［23］靳建宏，周國贏，李紅軍.舒血寧注射液輔助治療急性病毒性心肌炎136例臨床觀察［J］.河南中醫，2011，31(12):1 392-1 395.

［24］王偉.S100A4蛋白在病毒性心肌炎中的作用及銀杏葉提取物的干預作用［D］.吉林大學，2012:43.

［25］翟淑波，孫景輝.病毒新心肌炎小鼠模型中Caveolin-3表達及銀杏葉提取物的干預研究［J］.臨床兒科雜志，2012，30(7):651-655.

［26］潘曉波，孫立雙，王晶華.TGF-Smad信號通路在病毒性心肌炎中的作用及銀杏葉提取物的干預研究［J］.中國實驗診斷學，2012，16(12):2 209-2 211.

［27］WEI Yang.Clinical observation of chronic congestive heart failure by metoprolol and ginkgo leaf capsule［J］.Chinese Journal of New Clinical Medicine，2011，4(7):642-644.

［28］鄭定逸.銀杏葉提取物治療老年冠心病心力衰竭療效觀察［J］.中國鄉村醫藥雜志，2014，21(1):31-32.