2型糖尿病患者血清膽紅素、纖維蛋白原與糖尿病腎病的相關性研究

張玉海，劉海蔚，陳道雄，高勇義

(海南省人民醫院內分泌科，海南 海口 570311)

2型糖尿病患者血清膽紅素、纖維蛋白原與糖尿病腎病的相關性研究

張玉海，劉海蔚，陳道雄，高勇義

(海南省人民醫院內分泌科，海南 海口 570311)

目的探討2型糖尿病(T2DM)患者血清膽紅素及纖維蛋白原與糖尿病腎病(DN)發生的關系。方法629例T2DM患者，按照24 h尿白蛋白定量分為正常尿白蛋白組(A組)474例，微量尿白蛋白組(B組) 100例，臨床尿白蛋白組(C組)55例。并以146例正常成人作為對照組，觀察各組之間血清膽紅素和纖維蛋白原的差異,探討膽紅素及纖維蛋白原與DN相關性。結果T2DM患者血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均低于正常對照組(P＜0.05)，纖維蛋白原高于對照組(P＜0.05)。C組總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素均較A組及B組降低(P＜0.05)，C組纖維蛋白原較正常A組及B組升高(P＜0.05)，B組總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素均較A組下降(P＜0.05)，B組纖維蛋白原較A組升高(P＜0.05)，將尿白蛋白與血清膽紅素水平及纖維蛋白原作相關性分析，結果顯示尿白蛋白與總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素呈負相關，相關系數分別為r=-0.191，P＜0.05；r=-0.299，P＜0.05；r=-0.184，P＜0.05。尿白蛋白與纖維蛋白原呈正相關，相關系數為r=0.33，P＜0.05。總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素與纖維蛋白原呈負相關，相關系數分別為r=-0.128，r=-0.189，r=-0.207，P＜0.05。結論膽紅素和纖維蛋白原與糖尿病腎病的發生相關。

2型糖尿病；糖尿病腎病；膽紅素；纖維蛋白原

隨著我國居民生活條件的不斷提高，我國2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發病率隨之攀升，目前我國糖尿病發病人數有九千多萬，由此引發的各種慢性微血管病并發癥也在增多，糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)占這些微血管并發癥的20%～30%，是糖尿病致殘、致死的重要原因。倘若DN診治不及時，最終到達終末期腎病，只能選擇腎替代治療，終末期腎衰竭患者中DN所占的比例呈逐年增長趨勢，在歐美國家，因終末期腎病導致需要血液透析及換腎的患者中，DN患者占1/3。研究表明，DN是多因素參與和誘發的慢性微血管病變，發病機制包含不同的細胞、分子及其相關因素[1]。最近的研究發現氧化應激在DN發生、發展過程中同樣起到重要的作用[2]，研究還發現糖尿病患者存在的凝血-纖溶異常也是引起和加重DN發生和發展的重要因素[3]。膽紅素是天然的抗氧化劑，對氧化應激介導的疾病具有保護作用[4]。這些研究表明膽紅素及纖維蛋白原與DN的發生可能相關，臨床工作中我們往往注重血糖、血壓、血脂的控制，而對膽紅素及纖維蛋白原異常關注不夠。因此，本文主要探討T2DM患者血清膽紅素、纖維蛋白原與DN發生之間的關系，旨在指導DN的預防及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年3月至2014年2月住院的T2DM患者700例，隨機選取體檢中心146例健康成人作為對照組。入選本次研究的T2DM患者符合以下標準：①成年患者，年齡≥18歲；②符合糖尿病診斷標準(WHO，1999年)。排除標準：①T1DM患者及成人隱匿型自身免疫性糖尿病；②患有原發性腎臟、肝臟、膽道疾病者；③患有惡性腫瘤和其他嚴重慢性及急性疾病。最終入選629例，其中男性344例，女性285例；健康對照組146例，其中男性85例，女性61例，兩組受試者的性別、年齡比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 患者入院時測量基礎指標(身高、體重、血壓)，計算體重指數(BMI)，BMI=體重(kg)/身高(m)2。研究對象禁食8～10 h，于清晨空腹采集肘靜脈血行相關指標檢測，血漿空腹葡萄糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法檢測，糖化血紅蛋白(HbA1C)采用高壓液相法檢測，24 h尿白蛋白定量采用放射免疫法。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)，間接膽紅素(IBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)，谷草轉氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、纖維蛋白原(FIB)由全自動生化分析儀檢測。根據24 h尿白蛋白將T2DM患者分為三組，即正常尿白蛋白組(24 h尿白蛋白＜30 mg，A組，474例)、微量尿白蛋白組(24 h尿白蛋白30～300 mg，B組，100例)和臨床尿白蛋白組(24 h尿白蛋白＞300 mg，C組，55例)。

1.3 統計學方法 應用Excel 2003和SPSS13.0統計軟件整理和分析數據。正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，非正態分布的計量資料經自然對數轉換為正態分布后再進行統計分析。兩組間比較采用t檢驗，多組計量資料間比較用單因素方差分析。24 h尿蛋白與膽紅素及纖維蛋白原的相關因素分析采用Pearson法。糖尿病組膽紅素與纖維蛋白原的相關因素分析采用Pearson法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組間性別構成、年齡、舒張壓、ALT、高密度脂蛋白具有可比性(P＞0.05)。糖尿病組病程、收縮壓、BMI、空腹血糖、尿素氮、肌酐、AST、TG、TC、LDL-C、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白較對照組明顯升高(P＜0.05)。總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素較對照組明顯降低(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受試者的臨床資料比較(±s)

表1 兩組受試者的臨床資料比較(±s)

病程(年)年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) BUN(mmol/L) Cr(μmol/L) TBIL(μmol/L) DBIL(μmol/L) IBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) FIB(mmol/L) HbA1c(%) 7.78±6.36 60.00±11.07 137.60±21.07 78.51±11.88 23.92±3.81 88.74±3.70 5.72±3.41 83.57±60.94 10.86±5.95 3.97±2.87 6.95±3.53 23.43±19.64 29.22±14.33 1.99±1.99 5.19±1.33 3.37±0.09 1.45±0.50 4.19±1.48 9.05±2.65 0.00±0.00 58.54±12.57 132.26±13.79 74.49±12.78 23.35±2.03 5.09±0.81 4.30±1.35 60.10±17.17 11.61±1.50 5.50±1.08 7.77±3.32 18.82±10.84 26.02±7.15 1.44±0.85 4.30±0.88 2.09±1.42 1.49±0.35 3.63±0.95 5.97±0.54 14.766 1.403 2.916 3.633 1.754 11.863 4.953 4.606 -1.505 -6.304 -2.535 0.464 2.619 3.249 7.591 13.942 -0.917 4.288 13.858＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05

2.2 不同24 h尿白蛋白組患者臨床資料比較 各組患者性別構成、FPG、AST、TG、HDL-C差異均無統計學意義(P＞0.05)。臨床尿白蛋白組較正常尿白蛋白組、微量尿白蛋白組患者纖維蛋白原明顯升高，且差異有統計學意義(P＜0.05)。隨著尿蛋白的增加，患者病程、年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、BUM、Cr、TC、LDL-C逐漸升高，且差異有統計學意義(P＜0.05)。隨著尿蛋白增加，總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素逐漸降低，且差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 24 h尿蛋白不同水平患者的臨床資料比較(±s)

表2 24 h尿蛋白不同水平患者的臨床資料比較(±s)

注：a與A組比較P＜0.05；b與B組比較P＜0.05。

項目例數(男/女)病程(年)年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) BMI(kg/m2) FPG(mmol/L) BUN(mmol/L) Cr(μmol/L) TBIL(μmol/L) DBIL(μmol/L) IBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) FIB(mmol/L) HbA1c(%) A組(n=474) 219/255 7.10±6.14 59.56±11.11 134.59±19.08 4.34±0.14 23.84±3.72 8.81±3.65 1.51±0.53 21.97±1.00 11.61±5.80 4.26±2.37 7.44±3.36 24.30±20.85 29.50±13.46 5.10±1.26 1.91±1.86 3.30±1.00 1.44±0.44 3.91±1.28 9.13±2.70 B組(n=100) 53/47 9.20±6.52a62.97±11.47a140.20±19.50a4.34±0.15 23.79±3.85 8.85±3.47 1.79±0.46a49.37±4.93a9.59±6.73a3.12±1.24a6.02±2.83a23.46±17.48 29.70±20.30 5.34±1.37 2.11±1.75 3.47±1.48 1.46±073 4.68±1.69a9.11±2.26 C組(n=55) 30/25 11.03±6.57ab66.01±11.54ab158.74±26.94ab4.41±0.18ab24.84±4.44a7.94±4.40 2.23±0.53ab128.98±17.39ab6.68±2.99ab2.22±1.56ab4.46±1.65ab15.90±7.86ab25.96±6.03 5.85±1.84ab2.24±1.77 3.80±1.51a1.54±0.44 5.63±1.65ab8.28±2.71aF值P值12.849 10.678 37.092 7.675 2.405 1.41 103.535 220.654 20.823 29.479 39.064 4.564 1.564 9.909 3.065 5.757 1.026 44.605 2.576＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05

2.3 2型糖尿病患者24 h尿蛋白的相關分析 Pearson相關分析顯示，24 h尿白蛋白與總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素呈負相關(r=-0.191，r=-0.299，r=-0.184，P＜0.05)。24 h尿微量白蛋白與纖維蛋白原呈正相關(r=0.330，P＜0.05)。

2.4 膽紅素與纖維蛋白原的相關性分析 將總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素分別與纖維蛋白原行相關性分析，結果提示總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素與纖維蛋白原呈負相關(r=-0.128，r=-0.189，r=-0.207，P＜0.05)。

3 討論

糖尿病患者的腎損害已成為不容忽視的問題，DN主要是糖尿病微血管病變之一，病變可累及腎血管、腎小球、腎小管及腎間質。糖尿病腎病早期主要表現為蛋白尿，因此尿白蛋白排泄量是臨床評價DM患者DN發生和進展的重要依據。本文根據尿蛋白排泄量進行分組，了解膽紅素及纖維蛋白原與DN的相關性。研究顯示糖尿病患者與對照組比較，糖尿病組膽紅素水平明顯下降，而纖維蛋白原水平明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示糖尿病患者存在低膽紅素血癥及高凝狀態。且隨著患者尿白蛋白的增加，血清膽紅素水平逐漸下降，纖維蛋白原水平逐漸升高，提示低膽紅素血癥及增高的纖維蛋白原水平與DN的發病具有相關性。相關性分析提示，DM患者尿白蛋白水平與血清膽紅素呈負相關，與纖維蛋白原呈正相關。

既往認為膽紅素是衰老的紅細胞在肝、脾、和骨髓的單核-巨噬細胞系統中分解、釋放的產物，一般認為膽紅素不具有生理功能，而近來有研究表明膽紅素是體內天然的抗氧化因子，具有比維生素E更強的抗氧化能力，其具有清除體內氧化應激所產生的有害自由基、抗脂質氧化、避免細胞受到損傷等作用[5]。糖尿病患者持續的高血糖狀態促進氧化應激發生、減少抗氧化物質的產生，使體內氧化應激與抗氧化之間失衡，Okada等[6]研究發現膽紅素水平與DN發生相關，低血清膽紅素濃度是2型糖尿病患者蛋白尿發展的一個新的危險因子，本研究也顯示隨之尿白蛋白增多，膽紅素水平逐漸下降。DN的發生、發展與氧化應激相關，而膽紅素有抗氧化的作用，提示膽紅素是糖尿病腎病的保護因子。膽紅素對DN保護作用的機制可能有以下幾個方面：膽紅素具有抗氧化作用，DM患者LDL-C及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)增多，ox-LDL能夠介導腎小球炎癥浸潤、腎小球硬化以及動脈硬化[7-8]，膽紅素可抑制此過程的發生。其次膽紅素具有抗炎癥作用，在上皮細胞中膽紅素可抑制腫瘤壞死因子α誘導的E選擇素、血管細胞粘附因子1和ICAM-1上調[9]，而這些炎癥因子主要通過氧化應激加重腎血管內皮的損傷；蛋白激酶C是一種在DN中起重要作用的信號分子[10]，其具有調控血管的功能，如調節血管內皮細胞的通透性及收縮功能及白細胞的粘附、激活等功能，而膽紅素可降低蛋白激酶C的活性。總之，膽紅素是一種抗氧化劑，其對DN的保護作用主要通過抗氧化來實現。

在本研究中，單純糖尿病組中的纖維蛋白原水平高于正常對照組，提示糖尿病患者體內普遍存在高凝狀態。而且隨著尿蛋白排泄量的增多，纖維蛋白原水平逐漸增高，提示高凝狀態與糖尿病腎病的進展有關。糖尿病發病機制目前尚不清楚，炎癥學的觀點認為糖尿病其實是一種低度炎癥性疾病[11]，纖維蛋白原作為一種急性時相反應蛋白，其升高本身標志著血管壁有炎癥。纖維蛋白原是由肝臟實質細胞合成的，在所有凝血因子中含量最高的一種凝血蛋白[12]，主要參與體內凝血過程，其轉化為纖維蛋白可形成血栓并促進血小板的聚集，纖維蛋白原反映凝血亢進和纖溶活力下降的指標，是血栓形成的前體，其增高有利于腎小球內微血栓形成[13]，從而加重尿白蛋白的排泄。黃虹等[14]研究發現纖維蛋白原與糖尿病腎病的發生相關，纖維蛋白原水平升高促進糖尿病腎病的發生。從本研究中亦可證實，對照組、單純糖尿病組、糖尿病腎病白蛋白尿組中的纖維蛋白原含量逐漸升高，且差異有統計學意義，可以推斷，纖維蛋白原水平的增高既是糖尿病病程發展的直接后果又是糖尿病腎病進展的重要因素之一。

纖維蛋白原與體內炎癥反應及高凝狀態有關，而膽紅素具有抗炎及抗氧化作用，DN的相關性分析顯示纖維蛋白原是糖尿病腎病的危險因子而膽紅素是DN的保護因子，提示膽紅素與纖維蛋白原的作用相反，膽紅素與纖維蛋白原的相關性分析顯示膽紅素與纖維蛋白原呈負相關，也證實膽紅素具有抗炎及抗血小板聚集作用。

此項研究也存在一定的缺陷，例如研究對象為住院的患者的橫斷面研究，不能隨時間推移了解膽紅素、纖維蛋白原與尿白蛋白的動態變化情況。另外研究對象為海南島居民，具有地域性特點，是否適用于大規模人群尚需更多的循證醫學依據。

綜上所述，血膽紅素是DN的保護因子，而纖維蛋白原是DN的危險因子，臨床診斷治療DN患者時，除常規的降血糖、調血脂、控制血壓外，應注意與抗氧化、抗凝、改善循環治療相結合，盡量延緩DN的進展。

[1]Elmarakby AA,Sullivan JC.Relationship between oxidative stress and inflammatory cytokines in diabetic nephropathy[J].Cardiovasc Ther,2012,30(1):49-59.

[2]陳 洋,付 婷,姜愛花,等.氧化應激與糖尿病腎病的關系[J].西南軍醫,2012,14(2):278-280.

[3]孫雪峰,周希靜,王力寧.糖尿病腎病與凝血纖溶的異常[J].中華腎臟病雜志,2002,18(2):134-135.

[4]Zheng J,Inoguchi T,Sasaki S,et al.Phycocyanin and phycocyanobilin from spirulina platensis protect against diabetic nephropathy by inhibiting oxidative stress[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013,304(2):110-120.

[5]Chen BH,Jiang DY,Tang LS.Advanced glycation end-products induce apoptosis involving the signaling pathways of oxidative stress in bovine retinal pericytes[J].Life Sci,2006,79(11):1040-1048.

[6]Okada H,Fukui M,Tanaka M,et al.Low serum bilirubin concentration is a novel risk factor for the development of albuminuria in patients with type 2 diabetes[J].Metabolism,2014,63(3):409-414.

[7]Lee HS,Song CY.Oxidized low-density lipoprotein and oxidative stress in the development of glomerulosclerosis[J].Am J Nephrol, 2009,29(1):62-70.

[8]Targher G,Bosworth C,Kendrick J,et al.Relationship of serum bilirubin concentrations to kidney function and albuminuria in the United States adult population.Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2006[J].Clin Chem Lab Med, 2009,47(9):1055-1062.

[9]Mazzone GL,Rigato I,Ostrow JD,et al.Bilirubin inhibits the TNFalpha-related induction of three endothelial adhesion molecules [J].Biochem Biophys Res Commun,2009,386(2):338-344.

[10]Mietus-Snyder M,Friera A,Glass CK,et al.Regulation of scavenger receptor expression in smooth muscle cells by protein kinase C: a role for oxidative stress[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997, 17(5):969-978.

[11]李秀鈞,鄔云紅.糖尿病是一種炎癥性疾病[J].中華內分泌代謝雜志,2003,19(4):251-253.

[12]周冬梅,李 偉,殷松樓.2型糖尿病患者血漿纖維蛋白原水平的研究[J].徐州醫學院學報,2008,28(1):43-44.

[13]郭洪海.2型糖尿病腎病患者凝血及纖溶指標變化的臨床意義[J].中國誤診學雜志,2007,7(14):3229-3230.

[14]黃 虹,吳天鳳,江 纓,等.血漿纖維蛋白原及非高密度脂蛋白膽固醇與老年人2型糖尿病腎病的關系[J].中華老年病學雜志, 2012,5(31):402-405.

Relationship between serum bilirubin,fibrinogen and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.

ZHANG Yu-hai,LIU Hai-wei,CHEN Dao-xiong,GAO Yong-yi.
Department of Endocrinology,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo explore the relationship between serum bilirubin,fibrinogen(Fib)and diabetic nephropathy(DN)in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsA total of 629 T2DM patients(T2DM group)were classified into normoalbuminuria group(group A,n=474),microalbuminuria group(group B,n=100)and macroalbuminuria group(group C,n=55)according to the degree of urinary albumin excretion.We randomly chose 146 healthy adults as the control group.The difference in serum bilirubin,Fib among groups and the correlation between serum bilirubin,Fib and diabetic nephropathy were analyzed.ResultsT2DM group had significantly lower levels of serum total bilirubin,direct bilirubin and unconjugated bilirubin than the control group(P＜0.05),and significantly higher FIB levels(P＜0.05).Compared with the other two groups,group C had significantly lower serum total bilirubin,direct bilirubin as well as unconjugated bilirubin(P＜0.01),and significantly higher Fib levels(P＜0.01).The total bilirubin,direct bilirubin and unconjugated bilirubin levels of group B were significantly lower compared with those of group A(P＜0.05),while the Fib levels were significantly higher(P＜0.05).The correlation analysis showed that the correlation coefficients of urinary albumin to serum total bilirubin,direct bilirubin,unconjugated bilirubin and Fib were r=-0.191,P＜0.05;r=-0.299,P＜0.05;r=-0.184,P＜0.05;r=0.33,P＜0.05,respectively.The correlation analysis also showed that the correlation coefficients of Fib to serum total bilirubin,direct bilirubin and unconjugated bilirubin were r=-0.128,r=-0.189,r=-0.207,P＜0.05,respectively.ConclusionSerum bilirubin and Fib are correlated to DN.

Type 2 diabetes mellitus;Diabetic nephropathy;Bilirubin;Fibrinogen

R587.1

A

1003—6350（2015）15—2205—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0797

2014-12-15)

張玉海。E-mail：yuhai_2013@163.com