乳腺疾病冷凍切片832例誤診與延遲診斷分析

黃秋霞, 陳 罡,馮振博，李祖云，韋康來,陳 皓

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·論著·

乳腺疾病冷凍切片832例誤診與延遲診斷分析

黃秋霞, 陳 罡,馮振博，李祖云，韋康來,陳 皓

目的 評價乳腺疾病術中快速冷凍切片診斷的準確率，分析容易誤診、延遲診斷的疾病。方法 對2009年8月—2014年9月832例乳腺疾病的術中快速冷凍切片與術后常規石蠟切片診斷結果進行回顧性分析。結果 乳腺疾病術中冷凍切片確診率為98.08%，誤診率為0.60%，均為假陰性，常見于良性葉狀腫瘤、導管內乳頭狀瘤;延遲診斷率為1.32%，常見于導管內癌、導管內乳頭狀瘤、硬化性腺病。結論 術中快速冷凍切片診斷對乳腺疾病術中定性有重要意義，提高對誤診、延遲疾病的認識水平，可提高準確率。

乳腺疾病；冷凍切片；病理學, 臨床；誤診; 延遲診斷

乳腺疾病是能夠應用術中快速冷凍切片診斷常見的疾病，其要求在30 min內確定病變性質，作為指導臨床手術方式的科學依據。假陽性或假陰性的結果都會對患者造成損失，嚴重的會引起醫療糾紛。因此，嚴格把控各個環節，不斷探討分析誤診原因，總結經驗，減少乳腺疾病冷凍切片的誤診率尤為重要。本文對我科2009年8月—2014年9月832例乳腺疾病術中快速冷凍切片結果與術后常規石蠟切片結果進行對照分析。現將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2009年8月—2014年9月832例在本院進行手術治療的乳腺疾病快速冷凍切片及術后常規石蠟切片。年齡17～76歲,男9例，女821例,病史1 d～6年。其中雙側乳腺腫物28例，左側512例，右側292例，腫物最大為8.0 cm×5.0 cm×5.0 cm,最小為1.0 cm×0.6 cm×0.5 cm。

1.2 方法 按照乳腺腫瘤WHO分類(2012年第4版)，由高年資病理診斷醫師復習冷凍切片，對比石蠟切片診斷結果進行分析。將對比分析結果分為4類：完全符合、部分符合、延遲診斷、誤診(包括假陽性及假陰性)。完全符合指病變性質及病變類型均一致；部分符合指病變性質一致，病變類型不同，該診斷不改變手術方式；延遲診斷指冷凍切片無法明確病變性質，或只能給予傾向性診斷，需待石蠟切片最后確診的病例；誤診指將良性病變診斷為非良性病變(假陽性)，或是把非良性病變診斷為良性病變(假陰性)[1]。

2 結果

832例乳腺標本中，惡性腫瘤335例，包括：浸潤性導管癌254例，導管內癌35例，導管內癌伴微浸潤9例，浸潤性小葉癌9例，導管內乳頭狀癌 7例，浸潤性小管癌5例，浸潤性乳頭狀癌3例，黏液性癌3例，髓樣癌3例，淋巴瘤2例，肌上皮癌2例，乳頭Paget病2例，血管肉瘤1例。交界性腫瘤7例包括：交界性葉狀腫瘤5例，炎性肌纖維母細胞瘤2例。良性腫瘤386例包括：纖維腺瘤191例，腺病127例(其中硬化性腺病34例)，導管內乳頭狀瘤35例，良性葉狀腫瘤19例，腺瘤14例。另有瘤樣病變46例，保乳切緣58例。

疾病分類確診率及誤診率：術中快速冷凍切片832例標本中，總體確診率98.08%，包括完全符合率及部分符合率；延遲診斷11例，占1.32%；誤診5例，占0.60%，均為假陰性病例。5例假陰性誤診病例分別為：葉狀腫瘤誤診為纖維腺瘤3例；導管內乳頭狀癌誤診為導管內乳頭狀瘤2例。11例延遲診斷的病例分別為：5例為導管內癌，不排除浸潤性癌，其中常規石蠟切片結果2例為導管內癌，1例為導管內癌伴微浸潤，2例為浸潤性導管癌；3例導管內乳頭狀瘤不排除導管內乳頭狀癌，常規石蠟切片結果為導管內乳頭狀瘤伴不典型增生；3例硬化性腺病不排除浸潤性癌，常規石蠟切片結果為硬化性腺病，見圖1。

圖1 不同乳腺組織鏡下病理學形態和免疫組化結果

A.導管內乳頭狀癌，復層柱狀細胞，細胞核深染 (HE×100)；B.導管內乳頭狀瘤，提示腫瘤成分缺乏肌上皮細胞,腫瘤外周有基本完整肌上皮圍繞(P63×200)；C.硬化性腺病，小管擠壓變形(HE×40)；D.良性葉狀腫瘤，間質細胞豐富 (HE×100) ；E.導管內癌伴微浸潤，箭頭所指為微浸潤灶(HE×40)；F.導管內癌伴微浸潤，提示微浸潤區域肌上皮缺失(SMMHC×100)

3 討論

3.1 術中快速冷凍切片診斷在乳腺疾病中的可行性及風險性 乳腺癌是嚴重危害女性健康的主要惡性腫瘤，發病率呈逐年上升并呈年輕化的趨勢[2-5]。《2013年中國腫瘤登記年報》顯示，乳腺癌居女性發病率第一位，每年新發病例約21萬，高出發達國家1%～2%。乳腺疾病的術中快速冷凍切片診斷長期以來是作為術中定性，決定手術方式的常用方法，排在各類疾病應用冷凍切片診斷的首位[6-7]。本文結果顯示，總體確診率為98.08%，延遲診斷率為1.32%，假陰性誤診率為0.6%，未出現假陽性病例。與各大醫院報道確診率相一致[8-9]。只要做好各環節的質控，其具有很高確診率。術中快速冷凍切片要求診斷醫師在有限的取材數量及有限的診斷時間內做出定性定類診斷，加之冷凍制片效果較固定后的石蠟切片效果差，所以在快速冷凍切片的診斷上具有相當大的難度，不可避免會出現誤診，因此具有一定風險性，對常見誤診病種應引起重視。

3.2 乳腺疾病快速冷凍切片診斷常見誤診病種 綜上分析，我們對本研究中易在術中快速冷凍切片中出現診斷困難的病種進行鑒別診斷分析。

3.2.1 導管內乳頭狀瘤與導管內乳頭狀癌:在本組中有35例導管內乳頭狀瘤，7例導管內乳頭狀癌(其中2例伴微浸潤)，兩者的比例為5:1。其中2例假陰性,3例延遲診斷。鑒別的要點為：①導管內乳頭狀瘤有兩型細胞的存在，細胞分布雜亂，細胞染色質均一，少見核分裂，無腫瘤性壞死，可出現普通型導管增生。乳頭間質顯著，纖維化伴上皮陷入。②導管內乳頭狀癌看到一型細胞，其排列是與導管軸垂直的，細胞核深染(圖1A)，可見較多核分裂，符合低、中或個別高級別核級導管原位癌。導管內乳頭狀瘤可見間質少或無。腫瘤外周可有完整肌上皮(圖1B)。③大汗腺化生。在典型的導管內乳頭狀癌中，不會出現大汗腺化生，這對導管內乳頭狀腫瘤的定性診斷具有較高的價值。伴不典型增生的導管內乳頭狀瘤是導致延遲診斷的常見原因[10]。

3.2.2 硬化性腺病與浸潤性癌:該組鑒別要點為：①低倍鏡下觀察整體結構特點。硬化性腺病往往保持小葉結構或呈結節狀。而浸潤性癌的小管分布雜亂。②腺腔特點。硬化性腺病腺腔內分泌物，腺體會狹窄或閉塞，可見腺上皮和肌上皮，腺上皮會萎縮或消失，但其肌上皮會存在，無明顯異型性，無壞死(圖1C)。浸潤癌的腺腔缺乏分泌物，上皮具有一定的異型性，且呈單列性生長，排列成條索狀而又單個分離。當形成腺體時，腺體腺腔有不規則并成角、開放，無肌上皮細胞。③間質特點。硬化性腺病的間質為膠原，而浸潤性癌的間質為促纖維增生性。④硬化性腺病亦可伴有微小鈣化灶，腺體可在脂肪組織中生長，不應用此來鑒別浸潤癌。

3.2.3 纖維腺瘤與良性葉狀腫瘤:良性葉狀腫瘤的復發率為20%[11]，其術式為局部擴大切除術[12]，切緣陰性為該腫瘤的獨立預后因素[13]，術中快速冷凍切片鑒別兩者具有臨床意義。良性葉狀腫瘤與纖維腺瘤的鑒別要點為：①葉狀腫瘤的典型表現為明顯的導管內生長模式，可在擴張的宮腔內觀察到葉狀凸起物。②良性葉狀腫瘤所含的間質細胞較纖維腺瘤豐富(圖1D)。間質過度增生定義為間質增生程度達到至少一個低倍鏡視野內(40×)觀察不到上皮成分。③良性葉狀腫瘤可見于小兒、中老年、閉經前[14]。纖維腺瘤分類中的幼年型纖維，其間質細胞亦是很豐富的，但其發病年齡一般都<20歲。在本組的19例良性葉狀腫瘤中位年齡為35歲。術中快速冷凍切片診斷中兩者的鑒別是存在困難的，本組5例假陰性診斷中，良性葉狀腫瘤占3例。其他醫院也有類似報道[9]。筆者認為中老年女性乳腺術中快速冷凍切片中考慮纖維腺瘤但出現間質過度增生時，應提示臨床良性葉狀腫瘤的可能。

3.2.4 導管內癌伴微浸潤與浸潤性導管癌:此組的鑒別要點是浸潤癌浸潤深度的大小。①乳腺腫瘤WHO分類(2012年第4版)對導管內癌伴微浸潤定義為：以乳腺間質中出現單個或多個獨立的顯微鏡下浸潤灶為特征，每個病灶大小均不超過1 mm。有時根據可靠的組織學形態即可診斷微小浸潤癌，而惡性細胞或細胞巢并不一定浸出特化小葉間質。值得注意的是：其多灶浸潤時，以直徑最大的微浸潤灶作為分期的依據，而不是以浸潤點直徑的總和為指標。其最常見于廣泛的高級別導管內癌的背景中(圖1E、1F)。冰凍中由于取材有限，往往術中冷凍切片診斷導管內癌伴微浸潤，在常規多取材后會看到浸潤癌的成分。本組5例延遲診斷的導管內癌中，2例常規石蠟切片確診為浸潤性導管癌。可見導管內癌伴微浸潤的診斷在腫物未能全部取材的情況下是有局限性的。

3.3 保乳手術切緣 隨著保乳手術開展，切緣的快速冷凍切片診斷增多，本組第1次切緣的陽性率為5.17%(3/58)，在3例分別為6、7、10片的取材中都只有1片陽性，因此規范化全周取材對避免漏診至關重要。在體多點切緣：送檢切緣按臨床標記，單獨全包埋，不能因為圖方便而將多個切緣放到一個冷凍頭中同時包埋，此做法會導致增加假陰性率。術中切緣冷凍切片的組織因受電凝等影響在鑒別低級別非浸潤性導管癌與不典型增生存在一定困難，目前的研究顯示，保乳安全切緣需大于10 mm[15],因此建議保乳手術標本冷凍切緣的不典型增生應做陽性處理，追加切緣至陰性更為保險。

3.4 提高快速冷凍切片的準確率 除了病理醫師加強對常見誤診、延遲診斷病種的學習，不斷總結經驗，提高自身業務水平外，在診斷術中快速冰凍切片中也需提高團隊合作精神。①優良的制片是診斷的基礎。技術人員應根據不同的組織選擇不同的冷凍溫度、冷凍時間、切片厚度。②加強與臨床的溝通。結合術中所見、臨床輔助檢查對診斷能起到重要作用。而延遲診斷的解釋工作亦需得到臨床配合、理解。③對存在疑問的冰凍病例，應實行多人討論，避免因個人思維及經驗的局限性造成診斷誤差。張曉野等[16]研究報道，結合印片細胞學可提高快速冷凍的準確率，有條件的單位可探索進行。

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Misdiagnosis and Delayed Diagnosis of 832 Frozen Sections of Breast Diseases

HUANG Qiu-xia, CHEN Gang, FENG Zhen-bo, LI Zu-yun, WEI Kang-lai, CHEN Hao

(Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021, China)

Objective To investigate the accurate rate of quick frozen section in diagnosis of breast diseases, and to analyze the causes of misdiagnosis and delayed diagnosis. Methods The diagnosed results of 832 intraoperative frozen sections of breast disease and postoperative paraffin slices during August 2009 and September 2014 were retrospectively analyzed. Results The accurate rate of intraoperative frozen section was 98.08%, the misdiagnosis rate was 0.60%. The misdiagnosed cases were false negative, and were commonly benign phyllodes tumor and intraductal papilloma; the rate of delayed diagnosis was 1.32%, and the delayed diagnosis cases were commonly intraductal carcinoma with sclerosing adenosis. Conclusion The intraoperative frozen sections in diagnosis of breast diseases can improve understanding the cause of misdiagnosis and delayed diagnosis and increase the accuracy rate of diagnosis.

Breast diseases; Frozen sections; Pathology, clinical； Diagnostic errors; Delayed diagnosis

535021 南寧，廣西醫科大學第一附屬醫院病理科

馮振博,E-mail:guanghu1963@126.com

R361.2；R655.8

A

2095-140X(2015)06-0060-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.015

2015-01-12 修回時間：2015-02-15)