阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的效果分析*

彭鳳梅 李冬蘭 陳惠

習(xí)慣性流產(chǎn)屬于不孕癥中的一種，如孕產(chǎn)婦在妊娠28周前發(fā)生胎兒丟失，且次數(shù)大于（包含等于）3次以上，稱為習(xí)慣性流產(chǎn)。習(xí)慣性流產(chǎn)可由多種原因引起，包括子宮因素、遺傳因素、內(nèi)分泌異常、感染因素、血栓前狀態(tài)、免疫紊亂等[1]。習(xí)慣性流產(chǎn)是諸多妊娠疾病的共同結(jié)局，相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示該病發(fā)病率為妊娠總數(shù)的1%，習(xí)慣性流產(chǎn)不僅會(huì)嚴(yán)重影響育齡期女性的正常生育，同時(shí)也會(huì)給患者及其家庭造成嚴(yán)重的心理創(chuàng)傷。降低習(xí)慣性流產(chǎn)發(fā)生率、提高妊娠率是臨床醫(yī)師以及患者廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。阿司匹林與低分子肝素是國內(nèi)外治療習(xí)慣性流產(chǎn)的常用藥物，然而既往報(bào)道對(duì)這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用效果報(bào)道較少，本文選取了本院診治的84例習(xí)慣性流產(chǎn)患者為研究對(duì)象，通過隨機(jī)分組法將其分為A、B、C三組，分別給予阿司匹林聯(lián)合低分子肝素、單用阿司匹林、安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組治療效果最為顯著，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 84例患者均于2013年5月-2014年4月來本院就診，所有患者均為習(xí)慣性流產(chǎn)，基礎(chǔ)內(nèi)分泌正常，黃體中期血孕酮含量為10 ng/mL及以上且血清泌乳素正常，且近3個(gè)月中均無激素類藥物使用。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組各28例，其中，A組：年齡25~43歲，平均（30.2±4.1）歲，既往流產(chǎn)3~5次，平均（3.4±1.8）次，月經(jīng)周期26~33 d，平均（28.6±3.4）d；B組：年齡24~45歲，平均（30.5±4.4）歲，既往流產(chǎn)3~6次，平均（3.7±1.5）次；月經(jīng)周期25~31 d，平均（28.2±3.2）d；C組：年齡22~42歲，平均（30.0±3.8）歲，既往流產(chǎn)4~6次，平均（4.2±1.7）次，月經(jīng)周期26~32 d，平均（28.8±3.6）d。三組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 存在3次以上（包括3次）不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)（排除生化妊娠），夫妻雙方排除核型異常，行超聲檢查排除女方存在器質(zhì)性病變；患者年齡范圍18~45歲；排除妊娠或孕周小于6周；患者配偶均正常，且患者已在知情同意書上簽字確認(rèn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有抗磷脂綜合征；患者既往存在動(dòng)脈或者靜脈栓塞史；患者存在內(nèi)分泌異常（甲狀腺功能異常或糖尿病等）；有心血管疾病、對(duì)治療所用藥物過敏患者；不愿參與本次研究的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 三組患者均在被確診為宮內(nèi)妊娠以后開始進(jìn)行藥物干預(yù)治療，直至出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)或者至臨產(chǎn)。C組患者給予安慰劑口服，1次/d；B組給予100 mg阿司匹林腸溶片口服治療，1次/d；A組給予100 mg阿司匹林腸溶片口服，低分子肝素（0.3 mL：3075AX-aIU）皮下注射治療，1次/d。為預(yù)防胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷，三組患者可在妊娠早期口服400 μg葉酸片治療，1次/d。

1.4.2 標(biāo)本采集與處理 以碘放射免疫測(cè)定法對(duì)血漿TXA2/PGI2比值進(jìn)行檢測(cè)，以Aloka.SSD680雙功型彩色Doppler超聲診斷儀、50MFh引導(dǎo)探頭對(duì)患者子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）、子宮內(nèi)膜厚度等進(jìn)行測(cè)定。

1.5 觀察指標(biāo) 對(duì)三組患者的妊娠率、絕對(duì)活產(chǎn)率、活產(chǎn)率進(jìn)行對(duì)比觀察。觀察三組患者的分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周。記錄三組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、瘀斑發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)、血小板減少的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者妊娠率、絕對(duì)活產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較 84例患者中，共有20例活產(chǎn)，占比23.8%。三組妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但三組絕對(duì)活產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 三組妊娠率、絕對(duì)活產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較 例（%）

2.2 三組患者分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周比較 三組分娩出血量、流產(chǎn)孕周比較差異無計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組分娩孕周比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 三組分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周比較（±s）

表2 三組分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周比較（±s）

組別 分娩出血量（mL）流產(chǎn)孕周（周）分娩孕周（周）A 組（n=28）350.71±18.23 9.03±2.98 39.50±1.32 B 組（n=28）376.48±23.51 8.74±2.33 37.58±1.63 C 組（n=28）400.64±16.97 9.15±2.86 35.33±3.60

2.3 三組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少的發(fā)生率比較 三組流產(chǎn)、瘀斑發(fā)生率發(fā)生率比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組子癇前期、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 三組患者排卵前后相關(guān)指標(biāo)比較 A組患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宮內(nèi)膜厚度與B、C組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），排卵后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），A組排卵后10 d TXA2/PGI+顯著高于排卵前1 d，子宮內(nèi)膜厚度顯著低于排卵前1 d（P<0.05），而B組與C組排卵后10 d與排卵前1 d各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表3 三組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率比較 例（%）

表4 三組患者排卵前后TXA2/PGI2、RI與子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

表4 三組患者排卵前后TXA2/PGI2、RI與子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

排卵后10 d組別 排卵前1 d TXA2/PGI2 RI 子宮內(nèi)膜厚度（cm）TXA2/PGI2 RI 子宮內(nèi)膜厚度（cm）A 組（n=28）0.61±0.31 0.81±0.06 1.01±0.19 1.28±0.65 0.82±0.08 0.75±0.16 B 組（n=28）1.14±0.35 0.89±0.04 0.89±0.21 0.85±0.32 0.88±0.09 1.01±0.20 C 組（n=28）0.89±0.21 0.85±0.05 0.84±0.17 0.88±0.22 0.85±0.08 1.00±0.31

3 討論

習(xí)慣性流產(chǎn)病因較多，其中免疫因素近年來逐漸受到人們的共同關(guān)注，且最重要的發(fā)病原因之一即為蛻膜血管栓塞[2-4]。諸多學(xué)者認(rèn)為，流產(chǎn)屬于自身免疫排斥的形式之一，正常妊娠時(shí)，母體中可形成特異性免疫抑制因子，母體免疫細(xì)胞不能識(shí)別胚胎或排斥胚胎，體液免疫過程總特異性免疫抗體的不足可導(dǎo)致母體免疫損傷性細(xì)胞因子含量升高，排斥反應(yīng)不斷增強(qiáng)下可引發(fā)流產(chǎn)[5]。

阿司匹林是習(xí)慣性流產(chǎn)常用藥物，在習(xí)慣性流產(chǎn)治療過程中應(yīng)用阿司匹林治療主要是通過對(duì)血小板活性進(jìn)行抑制，防止微血栓形成，提高局部血流量[6]。阿司匹林為臨床中常用藥物，其本質(zhì)為乙酰水楊酸藥物，它主要對(duì)前列腺素合成過程中合成酶一環(huán)氧化酶發(fā)揮作用，進(jìn)而使脂肪酸環(huán)氧化酶失活[7]，達(dá)到抑制血栓素花生四烯酸以及前列腺素的目的。雖然阿司匹林可以抑制血栓形成，降低流產(chǎn)率，提高活產(chǎn)率，但是由于習(xí)慣性流產(chǎn)的致病因素較多，因此單純應(yīng)用阿司匹林治療難以取得理想的治療效果[8]，這是因?yàn)殡m然單用阿司匹林可對(duì)抗磷脂綜合征孕婦血栓形成予以有效阻止，從而降低流產(chǎn)率，提高胎兒成活率，但并不能有效抑制抗磷脂抗體形成，故單用阿司匹林在降低孕婦流產(chǎn)率方面效果并不理想。

低分子肝素鈣是由普通肝素進(jìn)行化學(xué)裂解或者酶催化產(chǎn)生，其為葡萄胺聚糖，多數(shù)由12~18個(gè)糖單位組成，分子量?jī)H為普通肝素的三分之一[9]。低分子肝素具有多種效果，包括抗炎、抗凝、影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育、抑制補(bǔ)體活性等[10]。在治療習(xí)慣性流產(chǎn)時(shí)應(yīng)用低分子肝素可以對(duì)抗磷脂抗體產(chǎn)生抑制，同時(shí)對(duì)血栓的形成起到阻止效果[11]，提高胚胎循環(huán)血流量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[12]，抗磷脂抗體相關(guān)流產(chǎn)中補(bǔ)體的激活是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此使用抗凝藥物可以將補(bǔ)體激活這一過程阻斷，降低抗磷脂抗體相關(guān)流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于自身免疫型流產(chǎn)治療中，低分子肝素的治療效果明顯優(yōu)于阿司匹林，但在治療蛻膜血管栓塞相關(guān)流產(chǎn)中，低分子肝素鈣的應(yīng)用卻有一定的局限性[13]。另外，近年來在諸多產(chǎn)科并發(fā)癥的治療中，如羊水過少、胎兒生長受限及重度子癇前期等，低分子肝素均可取得一定療效，其在婦產(chǎn)科的應(yīng)用十分普遍。

在這一背景下，筆者嘗試將低分子肝素、阿司匹林等用于不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床治療中，所有患者通過隨機(jī)分組法將其分為A、B、C三組，分別給予阿司匹林聯(lián)合低分子肝素、單用阿司匹林、安慰劑治療。本文結(jié)果顯示，A組應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療后，流產(chǎn)、瘀斑發(fā)生率顯著低于另外兩組（P<0.05），且分娩孕周大于另外兩組（P<0.05）。提示了阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療不僅可以治療蛻膜血管栓塞相關(guān)流產(chǎn)，同時(shí)對(duì)自身免疫型流產(chǎn)也起到較好的治療效果，延長了患者妊娠孕周，提高了胚胎活產(chǎn)率，也在某種程度上表明，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)具有較高的效果[14]。為對(duì)各種治療方法的安全性進(jìn)行分析，本次研究對(duì)兩組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少等事件的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，A組患者流產(chǎn)的發(fā)生率顯著低于B組與C組，且瘀斑發(fā)生率明顯低于B組，由此可見，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可有效降低患者流產(chǎn)發(fā)生率與瘀斑發(fā)生率，效果十分顯著。研究結(jié)果同時(shí)顯示，A組患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宮內(nèi)膜厚度與B組、C組均有顯著差異，排卵后仍有差異，A組排卵后10 d TXA2/PGI2顯著高于排卵前1 d，子宮內(nèi)膜厚度顯著低于排卵前1 d（P<0.05），而B組與C組排卵后10 d與排卵前1 d各指標(biāo)無顯著差異（P>0.05），由此可見，A組患者治療后排卵情況恢復(fù)正常。

現(xiàn)階段國內(nèi)關(guān)于阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的給藥劑量、開始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間等并未形成統(tǒng)一的規(guī)定，筆者經(jīng)過本次臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在確診妊娠之后起應(yīng)開始使用這兩種藥物，而在妊娠12~14周時(shí)即應(yīng)考慮胚胎發(fā)育已處于穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)可停藥。部分研究人員認(rèn)為阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的用藥持續(xù)實(shí)際為整個(gè)妊娠期，直至孕婦終止妊娠之前的24 h方可停藥。目前國內(nèi)關(guān)于阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)期間，是否能夠促使患者并發(fā)癥減少方面的研究較少，在本次研究中，三組患者的流產(chǎn)、瘀斑發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），三組的子癇前期、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。從這一研究結(jié)果可以看出，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素不會(huì)導(dǎo)致患者血小板減少、胃腸道反應(yīng)和子癇前期等風(fēng)險(xiǎn)加大。同時(shí)，兩者聯(lián)合用藥可促使患者流產(chǎn)幾率大幅降低，減少瘀斑的發(fā)生，說明這兩種藥物聯(lián)用效果十分理想。

總而言之，在習(xí)慣性流產(chǎn)治療中，使用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以顯著改善患者的妊娠結(jié)局，同時(shí)并未增加致畸性以及患者妊娠期的不良反應(yīng)[15]。雖然阿司匹林與低分子肝素不容易通過胎盤屏障，從理論角度出發(fā)，對(duì)胎兒的生長發(fā)育并未造成明顯不良影響，但是目前在這一領(lǐng)域的研究報(bào)道尚未達(dá)到統(tǒng)一結(jié)果，仍需要大量研究與樣本進(jìn)行進(jìn)一步分析觀察。

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