晚期非小細胞肺癌患者血清癌胚抗原水平和全身轉移能力的風險評估*

李捷 李付廣 常保萍 焦江琴

在我國肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），其中非小細胞肺癌占80%以上，且其惡性程度高、預后差[1-2]。隨著肺癌流行病學的變化，非鱗狀細胞癌在相對年輕人群和不吸煙婦女中持續增加[3-4]。肺癌絕大部分是局部晚期或高級類型，但是其相關轉移及進展的機制尚未闡明。近年來，有關肺癌腫瘤標志物的研究取得了一些進展，不僅對部分胸部影像和病理等檢查難以確診的可疑肺癌的診斷有一定幫助，而且對判斷肺癌的治療效果、預后及復發等情況也具有一定價值。研究表明，NSCLC患者的血清腫瘤標志物水平可以提供預后信息，在現有可利用的腫瘤標志物中，CEA是一個明確的和長期的腫瘤標志物，一直被廣泛地用于臨床實踐中，有研究發現其與NSCLC患者的預后存在一定的相關性[5-6]。之前的研究對血清CEA在肺癌的臨床有效性進行了重要探索，闡明了血清CEA用于診斷或治療的作用[7-9]。確定了高血清CEA水平與IV期非小細胞肺癌腦轉移的診斷時限顯著相關[10]。但CEA在預測NSCLC患者全身轉移能力的價值仍不十分明確，本研究旨在闡明晚期非小細胞肺癌患者血清癌胚抗原水平和全身轉移能力的關系，為臨床早期診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2012年3月-2014年1月來本院治療的初治IV期NSCLC患者160例為研究對象，診斷依據參照肺癌的診斷標準和第7版肺癌TNM分期診斷標準[11-12]。其中男86例，女74例，平均年齡（59.31±12.71）歲。研究指標包括年齡、身高、體重、性別、組織學分類、腫瘤分化、CEA水平、吸煙狀況、骨轉移、淋巴結轉移、胸膜/積液轉移、頸部轉移、軟組織轉移、腦轉移、全身轉移得分及LN-調整全身轉移得分。根據患者CEA水平將入組患者分為兩組，正常組（CEA水平<5 ng/mL）和高水平組（CEA水平≥5 ng/mL）。完全告知患者這項研究的性質，所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入標準 術后組織學或細胞學證實為IV期NSCLC；有詳細的患者治療前后血清CEA信息；進行全身代謝顯像檢查。

1.3 排除標準 術后組織學或細胞學證實為小細胞肺癌及繼發性肺癌；術后組織學或細胞學證實為非IV期NSCLC；無患者治療前后血清CEA信息；無全身轉移性疾病；嚴重肝腎功能異常。

1.4 方法 所有患者均抽取清晨空腹血3 mL，離心分離血清，實驗儀器為德國西門子CP全自動免疫化學發光儀，試劑選用德國西門子公司生產的原裝配套試劑。經全自動免疫化學發光儀器自動檢測，獲得結果。全身代謝顯像檢查全身轉移程度，包括整個胸腹CT檢查或磁共振成像（MRI）、腦CT檢查。對中樞神經系統轉移的檢測，優先進行大腦的核磁共振成像。脊柱MRI以精確地確定骨轉移的區域。符合臨床指征時進行胸腔或心包積液細胞學檢查。對于反應性的區別或炎癥的轉移變化鑒別較難，因此，由經驗豐富的核醫學醫師和放射科醫師進行成像報告的解讀。本研究參考Lee等[10]的方法對患者全身轉移情況進行評估，包括全身轉移得分及LN-調整全身轉移得分，全身轉移得分從1~6分，LN-調整全身轉移得分從1~7分。

1.5 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 17.0進行分析，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗或Fisher精確檢驗，采用單因素和多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者的人口數據和腫瘤特征 患者年齡<65歲86例，≥65歲74例；身高（169.47±13.58）cm；體重（63.37±10.24）kg；男86例，女74例；組織學分類，腺癌114例，鱗狀細胞癌32例，大細胞癌7例，其他7例；腫瘤高分化13例，中分化82例，低分化65例；CEA水平<5 ng/mL 72例，≥5 ng/mL 88例；吸煙53例；骨轉移84例；淋巴結轉移90例；胸膜/積液轉移74例；頸部轉移88例；軟組織轉移3例；腦轉移48例；全身轉移得分1分40例，2分47例，3分43例，4分21例，5分8例，6分1例；LN-調整全身轉移得分1分8例，2分37例，3分48例，4分41例，5分17例，6分8例，7分1例。

2.2 不同CEA水平患者的臨床參數和病理特征比較 不同CEA水平患者的性別、組織學分類、骨轉移、淋巴結轉移和腦轉移比較差異具有統計學意義（P<0.05）；而年齡、腫瘤分化、吸煙狀況、胸膜/積液轉移、頸部轉移和軟組織轉移比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 不同CEA水平患者的臨床參數和病理特征比較 例

2.3 高CEA水平組患者的多因素分析 將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，結果表明組織學分類、骨轉移和腦轉移是影響患者高CEA水平的獨立危險因素，見表2。

表2 高CEA水平患者多因素分析

表3 根據LN-調整全身轉移得分的CEA水平比較 ng/mL

2.4 根據LN-調整全身轉移得分的CEA水平比較 血清CEA水平從LN-調整全身轉移得分1分中的2.7 ng/mL上升至LN-調整全身轉移得分7分中的374.1 ng/mL（P=0.003）。低LN-調整全身轉移得分（評分1~3分）與高LN-調整全身轉移得分（評分4~7分）比較表現出CEA水平顯著降低（P<0.001），見表3。

2.5 不同CEA水平組患者全身轉移得分和LN調整全身轉移得分的比較 血清高CEA水平的比例從全身轉移得分1中占37.5%（15/40）上升至全身轉移得分6中的100%（3/3）（P<0.001）。血清高 CEA水平的比例從LN-調整全身轉移得分1中占25.0%（2/8）上升至LN-調整全身轉移得分7中的100%（1/1）（P<0.001），見表4。

表4 兩組不同CEA水平患者得分比較 例

3 討論

肺癌為最常見惡性腫瘤之一，就診時多為晚期，目前臨床上常將肺癌分為NSCLC、小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中以前者最為常見[13-14]。目前，診斷研究已成為研究熱點。本研究表明，高血清CEA水平可能在非小細胞肺癌四階段成為增加全身轉移潛能的更好的替代標記。研究探討了增加轉移潛能的可能性與異常血清CEA水平的關系[15-16]。然而，尚無臨床研究證實是否晚期非小細胞肺癌患者全身轉移潛能與異常血清CEA水平相關。鑒于CEA的特征，癌癥轉移可以與增加的血清CEA水平有關，CEA的功能可能是作為一種黏附因子和趨化因子[17]。研究表明，CEA可以激活Kupffer細胞并刺激白介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，從而促進腫瘤細胞血管內皮細胞黏附誘導入侵的黏附分子，還可以促進腫瘤的轉移[15-17]。目前的研究表明異常血清CEA水平增加腫瘤的轉移潛能。

腫瘤轉移程度分類是依據全身轉移區域和轉移總面積得分為基礎，結果表明，不同CEA水平患者的性別、組織學分類、骨轉移、淋巴結轉移和腦轉移比較差異具有統計學意義；而年齡、腫瘤分化、吸煙狀況、胸膜/積液轉移、頸部轉移和軟組織轉移比較無統計學差異。血清CEA水平從LN-調整全身轉移得分1分中的2.7 ng/mL上升至LN-調整全身轉移得分7分中的374.1 ng/mL。低LN-調整全身轉移得分（評分1~3分）與高LN-調整全身轉移得分（評分4~7分）比較表現出CEA水平顯著降低。血清高CEA水平的比例從全身轉移得分1分中占37.5%上升至全身轉移得分6中的100%。血清高CEA水平的比例從LN-調整全身轉移得分1分中占25.0%上升至LN-調整全身轉移得分7分中的100%。單因素分析結果表明，性別、組織學分類、骨轉移、淋巴結轉移和腦轉移是影響患者高CEA水平的危險因素；多因素Logistic回歸分析表明，組織學分類、骨轉移和腦轉移是影響患者高CEA水平的獨立危險因素。

雖然有關血清CEA的預后和預測價值已有多項研究報道，幾乎未見轉移模式與血清CEA水平有關的研究。本研究的主要結論是高血清CEA水平可能在IV期非小細胞肺癌增加全身轉移潛能，最初診斷作為可靠的指示性標志物。此外，對轉移性淋巴結狀態進行了評價，血清高CEA水平與骨轉移、腦轉移、淋巴結轉移和肺轉移顯著相關。大量的最近研制的CEA腫瘤疫苗現在處于不同的發展階段，需要進一步的研究，以確定這些疫苗在癌癥治療中的最終角色[6]。

綜上，血清高CEA與晚期非小細胞肺癌全身轉移潛能增加密切相關。升高的血清CEA水平更加頻繁地在骨、腦、淋巴結和肺轉移患者中發現。研究晚期非小細胞肺癌轉移分布的流行病學具有重要價值，未來需進一步探討血清CEA水平診斷腫瘤轉移的安全性和有效性。

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