全面考量，綜合管理 ——DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的應(yīng)用

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 王佑民

王佑民 博士，主任醫(yī)師，教授，碩士和博士生導(dǎo)師。安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科行政副主任、安徽醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌代謝病研究所所長(zhǎng)、安徽內(nèi)分泌代謝病省級(jí)實(shí)驗(yàn)室主任。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科常務(wù)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)中西醫(yī)結(jié)合專(zhuān)業(yè)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)全國(guó)委員、安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌糖尿病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員。《中華內(nèi)分泌代謝雜志》《中華臨床醫(yī)學(xué)雜志》等編委；《藥品評(píng)價(jià)》雜志常務(wù)編委。安徽省教育廳中青年骨干教師；安徽省衛(wèi)生廳跨世紀(jì)第一梯隊(duì)人才，安徽省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)[1]的最新統(tǒng)計(jì)，2013年全球20～79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數(shù)已達(dá)3.82億，預(yù)計(jì)到2035年，全球糖尿病患者將達(dá)到5.92億。其中，中國(guó)的糖尿病患者人數(shù)居全球首位。2010年中國(guó)成年人糖尿病患病率的調(diào)查研究[2]顯示，中國(guó)成年人群的糖尿病總體患病率估計(jì)為11.6%，糖尿病前期患病率已高達(dá)50.1%[美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)]；糖尿病患者中只有25.8%接受了治療，而其中只有39.7%的患者血糖得到了適當(dāng)控制。由此可見(jiàn)，我國(guó)糖尿病的防治未來(lái)令人堪憂(yōu)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外各權(quán)威指南均強(qiáng)調(diào)了2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)個(gè)體化治療的概念，標(biāo)志著T2DM個(gè)體化治療時(shí)代的到來(lái)。最新的血糖控制理念不再以降糖為單一目標(biāo)，而需綜合考慮低血糖、體重增加、心血管風(fēng)險(xiǎn)、肝腎功能、經(jīng)濟(jì)成本等多種因素，實(shí)現(xiàn)“全面考量，綜合管理”。

“全面考量，綜合管理”在國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南中的體現(xiàn)

2012年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes，ADA/EASD)關(guān)于2型糖尿病高血糖管理的聯(lián)合立場(chǎng)聲明[3]強(qiáng)調(diào)以患者為中心，根據(jù)患者需求、偏好和價(jià)值制定個(gè)體化治療策略。該聲明指出，血糖控制目標(biāo)和降糖治療手段必須個(gè)體化，應(yīng)全面考慮患者年齡、體重、性別、種族、遺傳差異、合并癥(冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、慢性腎病、肝功能受損)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)等各項(xiàng)因素。降糖藥物的安全性非常重要，新藥上市前必須經(jīng)過(guò)有足夠效能的臨床試驗(yàn)證明其有效性和安全性。

2013年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)綜合糖尿病管理路徑共識(shí)[4]指出，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)目標(biāo)值應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)多種因素如年齡、合并癥、病程、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命、患者依從性等進(jìn)行設(shè)定。如能安全達(dá)標(biāo)，HbA1c≤6.5%是優(yōu)選目標(biāo)；不同個(gè)體狀態(tài)下，HbA1c>6.5%也可接受。藥物的選擇必須考慮藥物的以下特性：導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)、體重增加的風(fēng)險(xiǎn)、使用便利性、經(jīng)濟(jì)成本以及對(duì)腎臟、心臟和肝臟功能的影響。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]要求針對(duì)T2DM患者采用基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)、合理的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施。指南明確指出，制訂T2DM患者綜合調(diào)控目標(biāo)的首要原則是個(gè)體化，應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥或合并癥病情嚴(yán)重程度等進(jìn)行綜合考慮。

DPP-4抑制劑治療T2DM的有效性

多項(xiàng)DPP-4抑制劑與安慰劑的頭對(duì)頭比較研究[6-14]肯定了DPP-4抑制劑單藥治療的有效性(見(jiàn)表1)。2014年的一項(xiàng)薈萃分析[15]為DPP-4抑制劑單藥治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM患者的療效與安全性提供了更新的數(shù)據(jù)。研究者于MEDLINE、Embase、Cochrane Collaborative database中檢索2012年12月之前的為期≥ 12周的隨機(jī)對(duì)照研究，這些研究比較了DPP-4抑制劑單藥治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM患者的療效和安全性。關(guān)鍵詞包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉利汀、dutogliptin和二甲雙胍，共納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。分析結(jié)果顯示，與二甲雙胍單藥治療相比，DPP-4抑制劑單藥治療帶來(lái)較小的HbA1c水平降低[MD = 0.28，95%CI 0.17～0.40，P<0.00001]、較小的空腹血糖水平降低[MD = 0.81，95%CI 0.60～1.02，P<0.00001]；與二甲雙胍單藥治療相比，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療帶來(lái)更大的HbA1c水平降低[MD = -0.49，95%CI -0.57～-0.40，P<0.00001]、更大的空腹血糖水平降低[MD = -0.80，95%CI -0.87～-0.74，P<0.00001]。近期的多個(gè)系統(tǒng)綜述與Meta分析[16-18]都得出相似的結(jié)論，DPP-4抑制劑單藥治療可以使患者HbA1c水平降低0.5%～1.0%，效果稍差于二甲雙胍，而在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時(shí)，加用DPP-4抑制劑可以進(jìn)一步改善血糖控制。

DPP-4抑制劑治療T2DM的安全性

我們?cè)陉P(guān)注DPP-4抑制劑有效性的同時(shí)應(yīng)該保證其安全性。DPP-4抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心/腹痛/腹瀉等胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛；少數(shù)還可以有血管性水腫、蕁麻疹、皮膚血管炎等過(guò)敏性反應(yīng)；尿路感染、咳嗽、呼吸困難、乏力以及胰腺炎等也偶有報(bào)道。

表1 DPP-4抑制劑去除安慰劑效應(yīng)后的療效

1. 低血糖風(fēng)險(xiǎn)

低血糖危害嚴(yán)重，因此，在降糖治療時(shí)減少低血糖發(fā)生具有重要臨床意義，而低血糖風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也成為降糖藥物安全性的重要指標(biāo)。一般認(rèn)為，DPP-4抑制劑單藥治療的低血糖發(fā)生率與安慰劑相似[19]。一項(xiàng)包含西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀的Meta分析[20]，納入了55個(gè)西方人群和7個(gè)東方人群的隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)西方人群的研究結(jié)果分析顯示，DPP-4抑制劑與安慰劑相比，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加(OR 1.30，95%CI 1.00～1.68)。但對(duì)東方人群的研究結(jié)果分析顯示，DPP-4抑制劑與安慰劑相比，低血糖風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；針對(duì)其中17項(xiàng)有陽(yáng)性藥物對(duì)照的研究分析顯示，DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)相較于其他降糖藥物無(wú)顯著差異，DPP-4抑制劑與其他降糖藥物聯(lián)合治療時(shí)也不增加低血糖的發(fā)生率。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究[21]顯示，利格列汀和二甲雙胍聯(lián)用與二甲雙胍單藥治療的低血糖發(fā)生率相似(1.7% vs 2.4%)。另有一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究[22]顯示，在降糖療效相當(dāng)?shù)那闆r下，二甲雙胍聯(lián)用維格列汀組低血糖發(fā)生率少于二甲雙胍聯(lián)用格列美脲組(2.3% vs 18.2%)。

2. 體重變化

一項(xiàng)薈萃分析[23]納入41項(xiàng)為期大于12周的隨機(jī)對(duì)照研究，旨在分析DPP-4抑制劑對(duì)T2DM患者的HbA1c、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑治療并不增加患者的BMI[+0.2(–0.1～0.6)kg/m2；P=0.11]。另有系統(tǒng)性回顧和薈萃分析[24]顯示，DPP-4抑制劑的減重效果弱于二甲雙胍，而在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)用藥物的對(duì)比中，DPP-4抑制劑的減重效果顯著優(yōu)于磺脲類(lèi)藥物和吡格列酮，但劣于胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑。一項(xiàng)24周的隨機(jī)、平行、對(duì)照研究[25]顯示，DPP-4抑制劑與胰島素聯(lián)合治療時(shí)，沒(méi)有發(fā)生顯著的體重變化[(68.6±11.6)kg vs (68.1±11.4)kg]，而單用胰島素的患者體重顯著增加[(66.2±10.6)kg vs (67.4±9.7)kg，P<0.05)。

3. 心血管安全性

DPP-4抑制劑的心血管安全性一直備受關(guān)注，持續(xù)成為ADA的熱點(diǎn)之一。目前關(guān)于DPP-4抑制劑心血管安全性的大型前瞻性臨床研究有SAVOR研究(沙格列汀)[26]、EXAMINE研究(阿格列汀)[27]、TECOS研究(西格列汀)[28]、CAROLINA研究(利格列汀)[29]等。SAVOR-TIMI 53研究[26]結(jié)果表明，沙格列汀治療既不增加也不降低缺血性事件發(fā)生率。EXAMINE研究[27]結(jié)果表明，在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者中，阿格列汀既不增加也不降低心血管發(fā)病率和死亡率。這兩項(xiàng)研究分別證明了阿格列汀和沙格列汀的心血管安全性，但都只達(dá)到了非劣效性終點(diǎn)，未能證實(shí)DPP-4抑制劑心血管保護(hù)作用的假說(shuō)。TECOS研究結(jié)果在2015年ADA年會(huì)上已經(jīng)公布[28]。該研究顯示，西格列汀較安慰劑不會(huì)增加任何不良心血管終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，充分證實(shí)了其心血管安全性。正進(jìn)行的關(guān)于的利格列汀CAROLINA研究將會(huì)提供更加明確的心血管安全性答案，研究結(jié)果預(yù)計(jì)在2018年發(fā)布。該研究旨在比較利格列汀和格列美脲在伴心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中的心血管安全性。

在肝、腎功能不全患者中的應(yīng)用

各類(lèi)DPP-4抑制劑的代謝和排泄途徑差別很大，所以在肝、腎功能不全患者中的使用也要有所區(qū)別。西格列汀主要以原形經(jīng)尿液排泄，隨著腎功能減退，應(yīng)適當(dāng)減少用量。維格列汀主要在腎臟代謝為無(wú)活性產(chǎn)物并經(jīng)腎排泄，該過(guò)程不依賴(lài)CYP 450酶系，所以不受這類(lèi)酶的影響。沙格列汀主要在肝臟代謝，其活性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。利格列汀主要通過(guò)糞便排出體外，僅5%左右通過(guò)腎臟排泄。在肝、腎功能不全的患者中應(yīng)用DPP-4抑制劑應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)整劑量(見(jiàn)表2)。

小 結(jié)

表2 各類(lèi)DPP-4抑制劑在肝腎功能不全的患者中使用

綜上所述，DPP-4抑制劑治療T2DM具有充分的有效性和安全性的臨床證據(jù)。無(wú)論是在飲食和運(yùn)動(dòng)方案控制不佳的基礎(chǔ)上單藥治療，或是與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，DPP-4抑制劑均能持續(xù)有效地降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，同時(shí)不增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，亦不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，有良好的耐受性，為T(mén)2DM治療的綜合管理提供了較為理想的藥物選擇。

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