柴貝止癇湯添加治療難治性癲癇復雜部分性發作的臨床研究

聶莉媛 鄢澤然 張青 王瀟慧 王越 孫金 張媛 劉金民

癲癇(epilepsy)是一組由不同病因所引起，腦部神經元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導致，以發作性、短暫性、重復性及通常為刻板性的中樞神經系統功能失常為特征的綜合征［1］。癲癇是一種常見神經系統慢性疾病，患病率高達8‰，中國現有癲癇患者1000 余萬。大約70% ～80%的癲癇患者在服用正規抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)和科學規范化治療后可以正常地學習、工作和生活，其中約30%的患者由于對AEDs 耐藥而出現癲癇發作難以控制的現象，使病程遷延進展成為難治性癲癇(intractable epilepsy，IE)。IE 往往引起患者的意外損傷，甚至死亡［2］、心理社會功能缺失以及生活質量的下降［3-4］。在嚴重影響患者身心健康的同時也對社會與家庭形成了巨大的經濟壓力。因此，亟需研究IE 有效的治療手段，提高IE 的診療水平。本研究觀察柴貝止癇湯添加治療IE 復雜部分性發作的臨床療效和安全性，以求提高現有IE 臨床療效水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例主要來源于2011年1月至2013年5月在北京中醫藥大學東方醫院就診，符合IE 復雜部分性發作診斷的患者。共納入60 例患者，其中男性患者32 名，女性患者28 名，年齡為14 ～75 歲，平均年齡為(40.14 ±18.79)歲。隨機分為治療組30 例和對照組30 例。其中治療組脫落2 例，對照組脫落1例，脫落的主要原因有自覺療效欠佳、外地患者未能按時復診等。最終納入統計時治療組28 例，對照組29 例。兩組患者在性別、年齡、體重、病程等方面總體上均無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

癲癇的西醫標準參照國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)分類和名詞委員會推薦的《癲癇發作的臨床和腦電圖分類標準》(1981年)［5］及《癲癇及癲癇綜合征的分類標準》(1989年)［6］。

IE 診斷標準，參照吳遜、沈鼎烈教授［7］1998年對IE 的定義:頻繁的癲癇發作，至少每月4 次以上，應用適當的抗癲癇藥物正規治療且藥物血濃度在有效范圍內，至少觀察2年，仍不能控制且影響日常生活，無進行性中樞神經系統疾病或顱內占位性病變。目前國內專家對IE 的診斷大都以此為標準。

中醫診斷標準參照《中華人民共和國中醫藥行業標準·中醫內科·病證診斷療效標準》［8］制定。

1.3 病例納入標準

(1)符合西醫IE 的診斷標準，發作表現符合復雜部分性發作者;(2)符合癲癇的中醫診斷標準;(3)年齡14 ～75 歲，男女不限;(4)無肯定神經系統器質性損傷，如腦腫瘤、腦外傷等;(5)病人或家屬知情同意。凡符合上述五項標準者，即可納入。

1.4 病例排除標準

(1)不符合入組標準者;(2)合并有心血管、肝、腎和造血系統、內分泌系統等嚴重原發性疾病;(3)各種神經精神病癥:精神分裂癥、情感性障礙、病態人格、慢性硬膜下血腫及其它腦器質性疾病所致的精神障礙;經檢查證實確診為癔病，抑郁癥者;伴有嚴重的神經功能缺損的患者:如失語、失認等;(4)妊娠期或哺乳期婦女;(5)同時接受其他藥物臨床觀察者。凡有上述標準之一者，即予排除。

1.5 病例的剔除、脫落和中止試驗標準

(1)入選后發現不符合診斷者;(2)不能堅持治療者或自動提出退出試驗者;(3)療程期內失訪導致該病例不能按研究方案完成試驗者;(4)出現嚴重副作用的患者;(5)癥狀惡化，必須采取緊急措施者;(6)加用其他同類中藥或中成藥者。對于以上患者的情況，根據具體情況，有安全性問題的均應記入不良反應統計，療效統計需要根據療程的具體情況，如療程已經超過總療程的三分之一，均應有療效記錄或統計。

1.6 干預措施

對照組在繼續服用原有AEDs 種類和劑量不變基礎上，不添加任何藥物治療;治療組在維持原有AEDs 種類和劑量不變基礎上，添加柴貝止癇湯進行加減化裁的中藥湯劑，每天2 次，4 周為1 個療程，觀察周期為12 周。柴貝止癇湯的主要藥物組成為:柴胡12 g、天麻15 g、浙貝母9 g、法半夏9 g、石菖蒲9 g、牡蠣30 g、地龍6 g。熱像明顯者，加黃連6 g、黃芩12 g 以清熱解毒;氣滯明顯者，加枳殼15 g、郁金12 g 以調理氣機;痰濕明顯者，加茯苓30 g、膽南星9 g，法半夏加量至15 g 以化痰祛濕;血瘀明顯者，加丹參15 g、川芎15 g 以活血化瘀;服藥日久者，加炒谷芽9 g、炒麥芽9 g 以顧護脾胃。

1.7 觀察指標

效應性指標:(1)癲癇每月發作頻率的改善:以患者治療前4 周發作頻率為基數，觀察治療前后癲癇發作頻率的變化;(2)中醫癥狀積分的改善:以患者治療前中醫癥狀積分為基數，觀察治療前后中醫癥狀積分的變化;(3)腦電圖的改善。

安全性指標:血常規、肝腎功能、不良反應。血常規、肝腎功能在治療前、后各檢測一次，不良反應隨時記錄。

1.8 療效評價標準

癲癇每月發作頻率的改善:以癲癇發作頻率減分率表示，減分率=［(治療前4 周發作頻率-治療后每月發作頻率)/治療前4 周發作頻率］×100%，以百分數表示。療效評定采用六級療效判定標準［9］(＜-25%、-25% ～＜25%、25% ～＜50%、50% ～＜75%、75% ～＜100%和100%)，即惡化、無改變、輕度改善、中度改善、明顯改善、控制六級。總有效(發作頻率減少≥50%)=中度改善+明顯改善+控制。

中醫癥狀積分的改善:由固定的醫務人員分別于治療前和治療后4 周、8 周、12 周對入組患者各評定一次中醫癥狀積分量表［10］。以中醫癥狀積分減分率表示，減分率=［(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分］×100%，以百分數表示。療效評定標準:(1)臨床控制:癥狀基本消失;癥狀積分減少≥95%;(2)顯效:癥狀明顯改善;癥狀積分減少≥70%;(3)有效:癥狀有所好轉;癥狀積分減少≥30%;(4)無效:癥狀基本無好轉或加重;癥狀積分減少≤30%。總有效(癥狀積分減少≥30%)=有效+顯效+臨床控制。

腦電圖的改善:治療前、后分別檢查腦電圖，分高度異常、中度異常、輕度異常和正常腦電圖，評價治療前后腦電圖的改善情況。

1.9 統計分析

采用SPSS 21.0 統計軟件進行統計分析，計數資料以頻數表、百分率描述;計量資料符合正態分布者以均數±標準差描述。基本方法選擇如下:兩組間治療后與標準組(即治療前4 周的發作頻率)療效比較為單向有序資料的比較，采用Wilcoxon 秩和檢驗;兩組間不同時段發作頻率療效結果比較采用χ2檢驗;兩組間不同時段中醫癥狀積分的比較，采用重復測量資料的方差分析;兩組間不同時段中醫癥狀積分療效比較采用χ2檢驗;兩組間中醫癥狀積分的變化比較采用秩和檢驗。設置雙側檢驗水準α = 0.05，P ＜0.05 作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癲癇發作頻率的變化

治療12 周后，兩組的療效比較，經Wilcoxon 秩和檢驗，治療組療效優于對照組，組間療效差異具有統計學意義(Z=-3.382，P =0.001)，對于IE 復雜部分性發作的患者，柴貝止癇湯添加治療可以顯著減少患者的癇性發作頻率。見表1。

表1 治療12 周后兩組療效比較

治療不同時段后，兩組的療效比較。治療4 周后，治療組有效患者為2 人，有效率為7.1%，對照組為0.0%，經χ2檢驗(精確Fisher 法)，兩組療效差異無統計學意義(P =0.230)。治療8 周后，治療組有效患者為18 人，有效率為64.3%，對照組為31.0%，經χ2檢驗，兩組療效差異有統計學意義(χ2=6.318，P=0.012)。治療12 周后，治療組有效患者為24 人，有效率為85.7%，對照組為48.3%，治療組與對照組的組間差異為37.4%。經χ2檢驗，兩組療效差異有統計學意義(χ2= 7.379，P =0.002)。對于IE 復雜部分性發作的患者，柴貝止癇湯添加治療可以顯著減少患者的癇性發作頻率。見表2。

表2 不同時段兩組治療有效患者數量比較

2.2 中醫癥狀積分的變化

以中醫癥狀積分作為因變量，觀測時點作為時間因素，組別作為自變量，納入重復測量方差分析模型。結果顯示，Mauchly 球形假設檢驗(W =0.632，P =0.000)，不符合球形假設，采用Greenhouse-Geisser 法做校正，校正及組間療效方差分析結果顯示，治療4 周、8 周、12 周的不同觀測時點(P=0.000)、觀測時點與組別的交互作用(P =0.000)及組別之間的差異(P =0.038)均具有統計學意義。見表3。

表3 兩組間中醫癥狀積分的比較

治療8 周后，治療組中醫癥狀積分改善的總有效患者為24 人，總有效率為85.7%，對照組為6.9%，經χ2檢驗，兩組治療效果差異具有統計學意義(χ2=32.567，P =0.000)。治療12 周后，治療組中醫癥狀積分改善的總有效患者為24 人，總有效率為85.7%，對照組為10.3%，經χ2檢驗，兩組治療效果差異具有統計學意義(χ2= 29.506，P =0.000)。對于IE 復雜部分性發作的患者，柴貝止癇湯添加治療，在改善患者頭痛、頭暈、胸悶、痰多、疲乏、失眠、抑郁及記憶困難等癥狀上有明顯優勢。見表4。

表4 兩組中醫癥狀積分改善情況比較(例)

治療前兩組間各個中醫癥狀的積分比較，經秩和檢驗，兩組患者在治療前頭痛、頭暈、胸悶、痰多、疲乏、失眠、記憶困難等癥狀的差異無統計學意義(P＞0.05);而抑郁癥狀的差異具有統計學意義(P=0.022)，故后續兩組間的癥狀療效比較中剔除抑郁癥狀。見表5。

表5 治療前中醫癥狀積分(秩均值)

經秩和檢驗，治療4 周后，治療組失眠的秩均值低于對照組，兩組患者在失眠癥狀積分的秩均值差異具有統計學意義(P=0.032)，其他癥狀積分的秩均值差異無統計學意義(P＞0.05)。治療8 周，治療組胸悶、痰多、疲乏、失眠的秩均值低于對照組，兩組該四個癥狀積分經秩和檢驗分別得P =0.016，P=0.040，P=0.012，P=0.000，差異均有統計學意義，其他癥狀積分差異無統計學意義。治療12 周后，同樣治療組胸悶、痰多、疲乏、失眠的秩均值低于對照組，兩組該四個癥狀積分經秩和檢驗分別得P=0.018，P =0.022，P =0.001，P =0.000，差異均有統計學意義，其他癥狀積分差異亦無統計學意義。所以對于IE 復雜部分性發作的患者，柴貝止癇湯添加治療4 周后可顯著改善患者的失眠癥狀;治療8 周、12 周后可顯著改善患者的胸悶、痰多、疲乏、失眠等癥狀。見表6。

表6 治療4、8、12 周后中醫癥狀積分(秩均值)

2.3 腦電圖的改善

僅治療組1 例患者治療后腦電圖從中度異常變化為輕度異常，其余患者腦電圖異常程度在治療前后未見明顯變化。

2.4 安全性檢測

治療前后兩組患者的血常規、尿常規、肝腎功能均未出現明顯異常。各組患者在觀察期內均無不良事件發生。

3 討論

3.1 組方思路分析

課題組前期進行了癲癇病因病機的中醫文獻及病歷回顧性研究［11-12］，并通過臨床流行病學調查，探討了IE 的證候分布特點及規律，發現肝郁氣滯，風痰閉竅的證候表現突出，其病情纏綿、反復發作，難以控制，故考慮其致病因素除郁、風、痰之外，與氣郁久滯，頑痰膠著難化有關。柴貝止癇湯是在《傷寒論》柴胡加龍骨牡蠣湯和《醫學心悟》定癇丸的基礎上，結合劉金民教授多年臨床經驗，并經過王永炎院士、任繼學名老中醫的指導和完善，加減化裁而成。主要由柴胡、天麻、浙貝母、法半夏、石菖蒲、牡蠣和地龍七味中藥組成，具有疏肝理氣，化痰熄風、醒神開竅之功效。現代藥理研究顯示，柴胡、天麻、浙貝母、半夏、石菖蒲等藥物成分影響血腦屏障的通透性［13-15］及多藥轉運蛋白的表達［16-18］。近年來課題組采用IE 動物模型，已觀察到該復方協同抗癲癇藥物對IE 大鼠的行為功能學、病理組織學等方面有良好的改善作用，可以減輕大鼠癇性發作次數、降低發作嚴重程度和對神經元的損害程度。同時也發現該復方具有一定的抑制P-糖蛋白/多藥耐藥基因MDR1(P-gp/MDR1)的藥物轉運泵的功能，可以下調大鼠腦內P-gp 及Mdr1mRNA 的表達［19］。離體實驗［20］亦觀察到柴貝止癇湯可以下調地塞米松誘導的大鼠腦微血管內皮細胞BCRP 及Bcrp mRNA 的表達，可能對NF-κB p65 的表達有下調作用。

3.2 療效及不良反應分析

對于IE 復雜部分性發作的患者，柴貝止癇湯添加治療，在改善患者的癇性發作頻率及中醫癥狀積分上均有明顯的優勢(P ＜0.05)，且隨著療程的延長，療效逐漸顯著，未發現任何不良反應。該方案安全、有效。這一結果顯示:柴貝止癇湯治療IE 有確切療效，其療效受療程的影響，隨著治療時間的延長，療效更加理想。原因可能由于IE 是慢性疾病，患者癥狀改善及體質調整需要一定的時間，療程過短尚未達到治療所需時間會影響療效。

3.3 思考與展望

今后進行IE 研究的啟示:(1)摸索柴貝止癇湯治療IE 所需的最佳療程:明確疾病治療所需療程有利于對患者進行用藥宣教，提高其依從性。(2)完善IE 的療效評價體系，考慮納入IE 患者的生活質量量表、工作和學習效率、生活滿意度量表等。(3)開展大樣本的中西藥對照臨床觀察研究，擴大IE 其他發作類型的納入，適當延長觀察周期，多角度多層次的評價中醫藥治療IE 的療效，規范中醫診治IE的方案，提高IE 的診療水平。

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