新型庚鉑衍生物的合成*

徐 偉，王德才

(1.南京理工大學泰州科技學院化工學院，江蘇泰州 225300;2.南京工業大學藥學院，江蘇南京 210009)

庚鉑(Chart 1)，化學名為順式-丙二酸［(4R，5R)-4，5-雙-(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環］鉑(Ⅱ)，是韓國鮮京制藥工業株式會社于1992年開始研發的新一代鉑類抗癌藥。1999年在韓國首次上市，臨床上主要用于晚期不能手術的胃癌和小細胞肺癌等癌癥的治療［1－2］。與順鉑相比，庚鉑具有毒副作用小、抗腫瘤作用強及臨床療效好［3－5］等特點。

Chart 1

本文參考庚鉑的合成與鉑類抗癌藥物作用機制的相關文獻［2－3，6］，合理避開庚鉑在中國專利的基礎上，以庚鉑作為前體化合物，在不改變其母核的前提下對其進行結構修飾;同時參考Sbovata等［6］提出在鉑類化合物中引入芳香基以提高其脂溶性，有利于化合物穿過細胞膜的思想，設計并合成了一系列將芳香基引入1，3-二氧戊環2-位庚鉑的衍生物，以期獲得比庚鉑抗腫瘤活性更強、毒性更低且具有自主知識產權的鉑類抗腫瘤藥物。以D-酒石酸(1)與芳香醛(2a～2n)為起始原料，經縮合、氨解和還原反應制得中間體(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環類化合物(5a～5n)［7］;5a～5n 分別與氯亞鉑酸鉀經配位反應合成了14個新型庚鉑衍生物(6a～6n)［8］;6a～6j依次與硝酸銀和丙二酸鈉反應合成了10個新型庚鉑衍生物(7a～7j，Scheme 1)，收率18.29% ～50.91%，其結構經1H NMR，ESI-MS和元素分析表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X4型顯微熔點儀(溫度未校正);Brucker DRX 300/500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6/D2O為溶劑，TMS為內標);API2000型液相色譜質譜聯用儀(LC/MS/MS)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3a～3n 的合成(以3a 為例)［9］

在帶分水器的三頸瓶中依次加入2a 17.4 g(0.10 mol)，1 26.78 g(0.13 mol)，對甲苯磺酸(TsOH)2.0 g和環己烷10 mL，攪拌下回流反應至無水分出。用水洗滌2次，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得淡黃色固體3a，直接進行下步反應。

用類似的方法合成3b～3n。

(2)4a～4n的合成(以4a為例)

在三頸瓶中加入3a和無水乙醇50 mL，通干燥氨氣(NaOH干燥)，攪拌下于室溫反應4 h(TLC跟蹤)。倒入水中析晶，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色粉末狀晶體4a 6.95 g，兩步收率67.7%。

用類似的方法合成4b～4n，收率分別為67.1%，69.8%，77.2%，66.3%，74.3%，78.1%，51.7%，55.7%，68.4%，69.3%，71.7%，71.7%和53.1%。

(3)5a～5n的合成(以5a為例)

在三頸瓶中加入四氫鋁鋰(LAH)3.45 g(82.3 mmol)和無水THF 100 mL，攪拌下回流反應0.5 h。冰浴冷卻下緩慢滴加 4a 5.0 g(16.4 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴畢，回流反應24 h(TLC跟蹤)。依次滴加 H2O 3.45 mL，10%NaOH 溶液3.45 mL 和 H2O 10.4 mL。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾液和洗液，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(三乙胺)=100 ∶100 ∶1］純化得淡黃色油狀液體 5a 3.37 g，收率 67.3%。

用類似的方法合成5b～5n。5b，棕色油狀液體，收率 65.7%;5c，黃色油狀液體，收率67.1%;5d，無色油狀液體，收率66.7%;5e，無色油狀液體，收率63.7%;5f，黃色油狀液體，收率62.7%;5g，黃色油狀液體，收率60.2%;5h，無色油狀液體，收率 60.2%;5i，無色油狀液體，收率65.1%;5j，黃色油狀液體，收率72.1%;5k，黃色油狀液體，收率 55.2%;5l，黃色油狀液體，收率76.1%;5m，黃色油狀液體，收率60.1%;5n，無色油狀液體，收率 61.7%。

(4)6a～6n的合成(以6a為例)

在三頸瓶中依次加入水10 mL和氯亞鉑酸鉀415 mg(1 mmol)，攪拌下滴加5a 276 mg(1 mmol)水(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應至不再析出固體。過濾，濾餅依次用水和無水乙醇洗滌，真空干燥得淡黃色固體6a 511 mg。

用類似的方法合成6b～6n。

6a:淡黃色固體，收率 94.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.56 ～7.14(m，3H，ArH)，5.95(s，1H，2-H)，4.88 ～ 4.55(m，2H，4，5-H)，3.40～ 2.80(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:542{［M+H］+}，564{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H14N2O2Cl4Pt:C 24.33，H 2.60，N 5.16，Pt 35.92;found C 24.31，H 2.58，N 5.13，Pt 35.95。

6b:棕色固體，收率94.5%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.42 ～7.21(m，4H，ArH)，5.97(s，1H，2-H)，4.78～4.57(m，2H，4，5-H)，2.98～2.73(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:553{［M+H］+}，575{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H15N2O2Cl2BrPt:C 23.89，H 2.73，N 5.06，Pt 35.27;found C 23.87，H 2.71，N 5.03，Pt 35.30。

6c:淡黃色固體，收率94.1%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.53 ～ 7.41(m，4H，ArH)，6.01(s，1H，2-H)，4.81 ～ 4.61(m，2H，4，5-H)，3.19 ～2.87(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:509{［M+H］+}，547{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H15N2O2Cl3Pt:C 25.97，H 2.97，N 5.51，Pt 38.35;found C 25.95，H 2.96，N 5.48，Pt 38.38。

6d:白色固體，收率96.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.60 ～7.21(m，4H，ArH)，6.23(s，1H，2-H)，4.97～4.89(m，2H，4，5-H)，3.06～2.68(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:491{［M －H］－}，527{［M+Cl］－};Anal.calcd for C11H15N2O2FCl2Pt:C 23.84，H 3.07，N 5.69，Pt 39.63;found C 23.83，H 3.05，N 5.67，Pt 39.65。

6e:白色固體，收率96.1%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.49 ～7.43(m，4H，ArH)，6.00(s，1H，2-H)，4.78～4.55(m，2H，4，5-H)，3.45～3.35(m，2H，CH2)，3.32 ～ 2.86(m，2H，CH2);ESI-MS m/z:508{［M+H］+}，546{［M+K］+};Anal.calcd for C11H15N2O2Cl3Pt:C 25.97，H 2.97，N 5.51，Pt 38.35;found C 25.95，H 2.94，N 5.49，Pt 38.37。

6f:白色固體，收率96.8%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.55 ～7.48(m，2H，ArH)，7.25 ～7.18(m，2H，ArH)，5.97(s，1H，2-H)，5.05 ～4.72(m，2H，4，5-H)，3.05 ～ 2.81(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:491{［M －H］－}，527{［M+Cl］－};Anal.calcd for C11H15N2O2FCl2Pt:C 26.84，H 3.07，N 5.69，Pt 39.63;found C 26.82，H 3.05，N 5.67，Pt 39.66。

6g:白色固體，收率93.4%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.35 ～7.21(m，4H，ArH)，6.01(s，1H，2-H)，4.91～4.75(m，2H，4，5-H)，3.17～2.71(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:512{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H15N2O2FCl2Pt:C 26.84，H 3.07，N 5.69，Pt 39.63;found C 26.81，H 3.05，N 5.66，Pt 39.67。

6h:白色固體，收率95.1%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.36 ～7.31(m，1H，ArH)，7.06 ～6.98(m，3H，ArH)，5.96(s，1H，2-H)，4.91 ～4.61(m，2H，4，5-H)，3.76 ～ 3.57(m，3H，OCH3)，3.46 ～3.16(m，2H，CH2)，2.97 ～2.89(m，2H，CH2);ESI-MS m/z:504{［M+H］+}，541{［M+K］+};Anal.calcd for C12H18N2O3Cl2Pt:C 28.58，H 3.60，N 5.56，Pt 38.69;found C 28.55，H 3.58，N 5.55，Pt 38.72。

6i:白色固體，收率95.2%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.41 ～7.48(m，5H，ArH)，5.99(s，1H，2-H)，4.82～4.88(m，2H，4，5-H)，2.68～3.16(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:509{［M+Cl］－}，983{［2M+Cl］－};Anal.calcd for C11H16N2O2Cl2Pt:C 27.86，H 3.40，N 5.91，Pt 41.13;found C 27.84，H 3.38，N 5.89，Pt 41.15。

6j:白色固體，收率93.3%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.66 ～7.49(m，3H，ArH)，6.15(s，1H，2-H)，4.74～4.67(m，2H，4，5-H)，3.13～2.92(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:542{［M+H］+}，575{［M+Cl］+}，603{［M+Ac］+};Anal.calcd for C11H14N2O2Cl4Pt:C 24.33，H 2.60，N 5.16，Pt 35.92;found C 24.30，H 2.58，N 5.14，Pt 35.95。

6k:淡黃色固體，收率92.7%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.62(d，J=4.50 Hz，1H)，7.24(d，J=2.10 Hz，1H)，7.03 ～ 7.06(m，1H)，6.32(s，1H，2-H)，4.68 ～ 4.85(m，2H，4，5-H)，2.63 ～3.17(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:479{［M －H］－}，515{［M+Cl］－}，997{［2M+Cl］－};Anal.calcd for C9H14N2O2SCl2Pt:C 22.51，H 2.94，N 5.83，Pt 40.62;found C 22.49，H 2.91，N 5.81，Pt 40.65。

6l:白色固體，收率93.3%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.71 ～ 7.72(m，1H)，6.58 ～ 6.62(m，1H)，6.46～6.48(m，1H)，6.08(s，1H，2-H)，4.74 ～4.78(m，2H，4，5-H)，2.63 ～3.17(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:499{［M+Cl］－}，963{［2M+Cl］－};Anal. calcdforC9H14N2O3Cl2Pt:C 23.29，H 3.04，N 6.03，Pt 42.02;found C 23.27，H 3.02，N 6.01，Pt 42.05。

6m:白色固體，收率 94.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.56 ～7.39(m，3H，ArH)，6.00(s，1H，2-H)，4.64 ～ 4.57(m，2H，4，5-H)，3.09 ～ 2.82(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:542{［M+H］+}，565{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H14N2O2Cl4Pt:C 24.33，H 2.60，N 5.16，Pt 35.92;found C 24.32，H 2.58，N 5.13，Pt 35.95。

6n:白色固體，收率94.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.36 ～7.31(m，1H，ArH)，7.06 ～6.92(m，3H，ArH)，5.91(s，1H，2-H)，4.55 ～4.31(m，2H，4，5-H)，3.80 ～ 3.71(m，3H，CH3)，3.39～3.32(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:541{［M+Na］+};Anal.calcd for C12H18N2O3Cl2Pt:C 28.58，H 3.60，N 5.56，Pt 38.69;found C 28.55，H 3.58，N 5.54，Pt 38.72。

(5)7a～7j的合成(以7a為例)

在西林瓶中依次加入6a 271 mg(0.5 mmol)，H2O 5 mL和 AgNO3170 mg(1 mmol)，攪拌下于室溫避光反應24 h。過濾，濾液加入丙二酸二鈉74 mg(0.5 mmol)水(10 mL)溶液，攪拌下于室溫反應0.5 h。過濾，濾餅用水重結晶得7a 179 mg。

用類似的方法合成7b～7j。

7a:白色固體，收率62.3%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.53 ～7.22(m，3H，ArH)，6.00 ～5.81(s，1H，2-H)，4.81 ～4.52(m，2H，4，5-H)，3.59 ～3.10(m，4H，NCH2)，3.10 ～2.80(m，4H，NH2)，2.80～2.60(m，2H，6-H);ESIMS m/z:575{［M+H］+}，613{［M+K］+};Anal.calcd for C14H16N2O6Cl2Pt:C 29.28，H 2.81，N 4.88，Pt 33.97;found C 29.26，H 2.78，N 4.87，Pt 33.99。

7b:白色固體，收率63.3%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.53 ～ 7.19(m，4H，ArH)，5.9(s，1H，2-H)，5.41 ～5.21(m，4H，NCH2)，4.79 ～4.59(m，2H，4，5-H)，2.91 ～2.87(s，2H，6-H)，2.80 ～ 2.71(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:584{［M+H］+}，645{［M+Ac］+};Anal.calcd for C14H17N2O6BrPt:C 28.78，H 2.93，N 4.79，Pt 33.39;found C 28.76，H 2.91，N 4.77，Pt 33.42。

7c:淡黃色固體，收率 65.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.55 ～7.31(m，4H，ArH)，6.00(s，1H，2-H)，5.62 ～ 5.49(m，4H，NCH2)，4.81 ～4.61(m，4H，4，5-H)，3.19 ～ 2.87(s，2H，6-H)，2.87～2.61(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:541{［M+H］+}，579{［M+Na］+};Anal.calcd for C14H17N2O6ClPt:C 31.15，H 3.17，N 5.19，Pt 36.14;found C 31.13，H 3.15，N 5.17，Pt 36.17。

7d:白色固體，收率70.3%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.62 ～7.21(m，4H，ArH)，6.22(s，1H，2-H)，5.60～5.33(m，4H，NCH2)，4.86 ～4.54(m，2H，4，5-H)，3.09(s，2H，6-H)，2.93～2.89(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:522{［M －H］－}，557{［M+Cl］－}，584{［M+Ac］－};Anal.calcd for C14H17N2O6FPt:C 32.13，H 3.27，N 5.35，Pt 37.27;found C 32.11，H 3.25，N 5.33，Pt 37.30。

7e:淡黃色固體，收率 63.8%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.43 ～7.38(m，4H，ArH)，5.97(s，1H，2-H)，5.76 ～5.52(m，2H，4，5-H)，4.92 ～4.61(m，4H，NCH2)，2.82 ～ 2.72(s，2H，6-H)，2.72～2.52(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:540{［M+H］+}，563{［M+Na］+}，575{［M+Cl］+};Anal.calcd for C14H17N2O6ClPt:C 31.15，H 3.17，N 5.19，Pt 36.14;found C 31.13，H 3.15，N 5.17，Pt 36.17。

7f:白色固體，收率65.4%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.54 ～7.49(m，2H，ArH)，7.25 ～7.19(m，2H，ArH)，5.99(s，1H，2-H)，5.42 ～5.21(m，4H，NCH2)，4.60 ～4.79(m，2H，4，5-H)，3.02(s，2H，6-H)，2.71 ～ 2.92(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:557{［M+Cl］+}，584{［M+Ac］－};Anal.calcd for C14H17N2O6FPt:C 32.13，H 3.27，N 5.35，Pt 37.27;found C 32.11，H 3.25，N 5.32，Pt 37.29。

7g:白色固體，收率63.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.22 ～7.47(m，4H，ArH)，5.98(s，1H，2-H)，5.44～5.62(m，4H，NCH2)，4.61 ～4.74(m，2H，4，5-H)，3.28(s，2H，6-H)，3.02～2.72(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:524{［M+H］+}，546{［M+Na］+};Anal.calcd for C14H17N2O6FPt:C 32.13，H 3.27，N 5.35，Pt 37.27;found C 32.10，H 3.25，N 5.32，Pt 37.30。

7h:白色固體，收率61.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.31 ～7.23(m，1H，ArH)，7.04 ～6.99(m，3H，ArH)，5.92(s，1H，2-H)，4.73(m，2H，4，5-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.49 ～3.29(s，2H，6-H)，2.86 ～2.73(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:536{［M+H］+};Anal.calcd for C15H20N2O7Pt:C 33.65，H 3.77，N 5.23，Pt 36.44;found C 33.63，H 3.75，N 5.20，Pt 36.46。

7i:白色固體，收率62.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.40 ～7.46(m，5H，ArH)，5.96(s，1H，2-H)，5.42～5.64(m，4H，NCH2)，4.57 ～4.78(m，2H，4，5-H)，3.03(s，2H，6-H)，2.68～2.72(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:527{［M+Na］+};Anal.calcd for C14H18N2O6Pt:C 33.27，H 3.59，N 5.54，Pt 38.60;found C 33.25，H 3.57，N 5.52，Pt 38.63。

7j:白色固體，收率61.3%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.76 ～7.47(m，3H，ArH)，6.21(s，1H，2-H)，5.95(m，4H，CH2)，4.79～4.58(m，2H，4，5-H)，3.33 ～3.17(s，2H，6-H)，2.85 ～2.74(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:574{［M+H］+};Anal.calcd for C14H16N2O6Cl2Pt:C 29.28，H 2.81，N 4.88，Pt 33.97;found C 29.26，H 2.79，N 4.86，Pt 33.99。

2 結果與討論

2.1 合成

文獻報道中間體5a～5n的合成，不僅步驟多、成本高、總收率較低，而且反應條件較為苛刻，中間體需離子交換分離，不適宜工業化生產。本文將六步反應縮減為三步，收率從18.7%提高至41.5%。

在3a～3n的合成中，芳香醛無α-氫存在，不存在醛自身縮合的副反應。影響反應的相關因素包括1與2的投料比、反應時間、催化劑用量和反應溫度等。通過反應條件的優化確定最佳條件為:n(1)∶n(2)=1.3 ∶1，催化劑用量占反應物總質量的4.5%，于100℃反應6 h。

在4a～4n的合成中，NH3是親核試劑，進攻3的羰基碳原子，脫去兩分子乙醇得產物酰胺。該步反應理論上很容易進行，實際操作過程中需注意氨氣的干燥。

在5a～5n的合成中，酰胺的還原有催化氫化還原和氫化金屬絡合物還原等方法［10］。催化氫化法需在高溫高壓條件下進行;氫化金屬絡合物還原可將酰胺還原為一級胺或二級胺，且具有反應條件溫和、反應速度快、反應收率高和選擇性好等特點。本文通過探討底物與LAH的物質量之比、反應時間對收率結果的影響，確定最佳反應條件為:n(4)∶n(LAH)=1∶5，油溫80℃，反應液溫度75℃，回流反應24 h。

3 結論

對庚鉑1，3-二氧戊環2-位C原子進行結構修飾，合成了24個新型的庚鉑衍生物，以期為藥物合成及藥物篩選提供依據。該合成工藝具有成本低廉和操作簡單等優點，為庚鉑以及鉑類化合物的合成提供了實驗數據與理論依據。相關化合物的藥理活性將另文報道。

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