1，3，5-三甲氧基苯的綠色合成工藝*

劉耀杰，咸 漠，劉福勝，孫偉之

(1.青島科技大學化工學院，山東青島 266042;2.中國科學院青島生物能源與過程研究所中國科學院生物基材料重點實驗室，山東青島 266101)

1，3，5-三甲氧基苯(TMB)是一種重要的有機合成中間體，廣泛應用于醫藥、農藥和精細化工產品的合成中，如用于血管擴張劑鹽酸丁咯地爾［1］和普福美［2］的合成。目前，合成TMB的方法主要有三種:一是以六氯苯為原料經醚化和脫氯二步反應制備 TMB［3］。二是以1，3，5-三溴苯為原料經甲氧基化反應制備 TMB［4－5］。三是以間苯三酚(PG)為原料經甲基化反應制備 TMB［6－7］。方法一步驟較多且六氯苯毒性較大，使用甲醇鈉，需要無水操作，總收率較低(54%)。方法二原料昂貴，成本高，也使用甲醇鈉，需要無水操作，反應條件繁瑣，周期較長。方法三工藝條件簡單，后處理容易，收率較高。由PG甲基化制備TMB的傳統甲基化試劑為硫酸二甲酯和鹵代甲烷等劇毒試劑，污染嚴重、毒性大。與硫酸二甲酯等相比，碳酸二甲酯(DMC)是近年發展起來的一種綠色甲基化試劑［8－10］，無毒無腐蝕性，可代替硫酸二甲酯和鹵代甲烷等傳統試劑以實現酚類的綠色甲基化［11－15］。

因此，本文以DMC為甲基化試劑，在K2CO3/(Bu)4NBr體系催化下，以PG為原料合成了TMB(Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和HRESI-MS確證。并對合成工藝進行了優化。

Scheme 1

該方法克服了傳統合成方法的不足，提高了生產過程的安全性，為TMB的綠色合成提供了一條新的路徑。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AVANCEⅢ600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Bruker maXis UHR-TOF型液相色譜-超高分辨四極桿-飛行時間質譜(QTOF)聯用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 TMB 的合成

在反應瓶中依次加入PG 1.26 g(10 mmol)，K2CO32.07 g(15 mmol)，(Bu)4NBr 0.48 g(1.5 mmol)，DMC 10.8 g(120 mmol)和 DMSO 15 mL，攪拌使其溶解;回流(160℃)反應24 h。冷卻至室溫，加入去離子水80 mL，攪拌30 min;用二氯甲烷(100 mL)萃取，萃取液用1 mol·L－1氫氧化鈉溶液(2×100 mL)洗滌，蒸干后用石油醚重結晶得白色針狀晶體 TMB，收率76.0%，m.p.52.5℃(52.5 ℃［3］);1H NMR δ:3.77(s，9H，OCH3)，6.09(s，3H，ArH);13C NMR δ:161.55，92.93，55.36;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C9H13O3{［M+H］+}168.085 9，found 168.085 8。與文獻［3，16］報道一致。

2 結果與討論

2.1 工藝條件優化

(1)相轉移催化劑

在弱堿性條件下，以DMC為甲基化試劑，考察相轉移催化劑的催化性能。

PG 10 mmol，其余反應條件同 1.2，分別以(Bu)4NBr，(Bu)4NOH，(Bu)4PCl，18-冠-6，PEG-800和PEG-2000作為相轉移催化劑，考察其對反應的影響，結果見表1。由表1可見，無K2CO3且無相轉移催化劑時，無TMB生成;僅在K2CO3催化下，TMB收率僅為16.7%，說明 K2CO3對 PG甲基化的催化活性較低;加入相轉移催化劑后，在K2CO3/相轉移催化劑體系下，TMB收率有明顯提高，其催化活性順序為(Bu)4NBr＞18-冠-6＞PEG-800＞PEG-2000＞(Bu)4PCl＞(Bu)4NOH，其中在K2CO3/(Bu)4NBr體系下，TMB收率最高(61.3%)。故最佳的相轉移催化劑為(Bu)4NBr。

表1 相轉移催化劑對TMB收率的影響*Table 1 Effect of phase transfer catalysts on yield of TMB

(2)相轉移催化劑用量

(Bu)4NBr為相轉移催化劑，其余反應條件同2.1(1)，考察(Bu)4NBr用量對反應的影響，結果見圖1。由圖1可見，隨著(Bu)4NBr與PG摩爾比{r=n［(Bu)4NBr］∶n(PG)}增大，TMB 收率呈先升高后降低的趨勢;當r=0.15∶1時，TMB收率達最高值61.3%;繼續增加(Bu)4NBr用量反而減弱了反應活性，TMB收率降低。故最佳r為 0.15 ∶1。

圖1 r對TMB收率的影響*Figure 1 Effect of r on yield of TMB

(3)固體堿

r為0.15 ∶1，其余反應條件同 2.1(2)，分別以固體堿 K2CO3，CaCO3，KHCO3和 KOH 與(Bu)4NBr組成催化體系，考察固體堿對TMB收率的影響，結果見表2。從表2可以看出，無固體堿催化劑時，TMB收率較低;不同固體堿對PG甲基化反應的催化活性順序為:K2CO3＞KHCO3＞CaCO3＞KOH。因此，最優的固體堿為K2CO3，即最佳的催化體系為K2CO3/(Bu)4NBr。

表2 固體堿對TMB收率的影響*Table 2 Effect of solid alkali on yield of TMB

(4)K2CO3用量

K2CO3為固體堿，反應條件同2.1(3)，進一步考察K2CO3用量對TMB收率的影響，結果見圖2。從圖2可以看出，K2CO3用量較少時 TMB收率較低;隨著K2CO3用量增加，TMB收率也隨之迅速提高，在 K2CO3與 PG的摩爾比［γ=n(K2CO3)∶n(PG)］為1.5 ∶1時，TMB 收率較高(71.4%);此后隨著 K2CO3用量的繼續增加，TMB收率無明顯提高，當γ＞2.0時，收率反而略有下降。原因可能是隨著K2CO3用量增加，反應體系堿性增強，加快了DMC的分解，從而導致TMB收率降低。故γ=1.5∶1較佳。

(5)反應溫度

γ =1.5 ∶1，其余反應條件同 2.1(4)，考察反應溫度對TMB收率的影響，結果見圖3。由于該反應是熱力學吸熱反應，升溫有利于反應進行。從圖3可以看出，隨著反應溫度升高，TMB收率逐漸增加，當反應溫度為160℃，TMB收率最高(67.3%);再增加溫度，TMB收率反而降低。其原因為溫度過高時，一方面DMC容易氣化揮發，導致TMB收率降低;另一方面溫度過高時DMC易分解，同樣不利于TMB收率的提高。故最佳的反應溫度為160℃。

(6)DMC用量

反應溫度為160℃，其余反應條件同2.1(5)，考察DMC用量對TMB收率的影響，結果見圖4。從圖4可以看出，當 DMC用量較少時，TMB收率較低。隨著DMC用量的增加，TMB收率逐漸提高，當n(DMC)/n(PG)=12時收率最高(76.2%);繼續增大DMC用量，TMB收率基本不變。故n(DMC)/n(PG)=12較佳。

圖2 γ對TMB收率的影響*Figure 2 Effect of γ on yield of TMB

圖3 反應溫度對TMB收率的影響*Figure 3 Effect of reaction temperature on yield of TMB

圖4 DMC用量對TMB收率的影響*Figure 4 Effect of DMC dosage on yield of TMB

3 結論

以間苯三酚(PG)為原料，采用無毒的碳酸二甲酯(DMC)代替硫酸二甲酯和碘甲烷等傳統劇毒試劑作為甲基化試劑，在K2CO3/(Bu)4NBr體系催化下，合成了1，3，5-三甲氧基苯。確定了最佳工藝條件為:PG 10 mmol，n(DMC)∶n［(Bu)4NBr］∶n(K2CO3)∶n(PG)=12 ∶0.15 ∶1.5 ∶1，于 160 ℃反應24 h，收率76.0%。

該合成工藝環境友好，克服了傳統工藝毒性大、環境污染嚴重的缺陷，且操作簡便，過程易于控制，具有良好的應用前景。

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