常山堿及其類似物關鍵中間體的合成研究進展*

宋衛強，劉丹妮，陸 群

(西南交通大學生命科學與工程學院，四川成都 610031)

天然產物的特征骨架結構所產生的生物學特性、藥理活性和潛在成藥性給藥物化學家的研究帶來靈感，多數天然產物均可通過其特征骨架結構碎片被識別，例如苯二氮卓酮和喹唑啉等結構［1］。3-羥基哌啶(1)作為一種特征片段，廣泛存在于多種天然產物中，例如常山堿(2)及其類似物常山酮(3)，1-脫氧野尻霉素(4)，3-羥基哌啶酸(5)，(－)-苦馬豆堿(6)，(－)-牧豆樹寧(7)及(－ )-Deoxocassine(8)(Chart 1)等［4－8］。

2和3主要存在于植物常山和傘形秀球等植被中，上世紀50年代Jiang等［9］首次從該植被中分離出(+)-2和(+)-異常山堿，基于氧化和降解實驗，Koepfli等［9］提出了常山堿的平面結構。1952年Baker研究小組［4］首次完成了2的化學全合成。由于忽略了2和3之間的差向異構化作用，錯誤地提出了2的絕對構型。直到二十世紀末，Koboyashi研究小組［4］在不對稱全合成2的工作中糾正了Baker小組的錯誤，提出了2的正確絕對構型和相對構型。這也促使科研工作者們再度產生了對2及其衍生物的合成和臨床研究的興趣。近年來研究發現2及其多種類似物具有非常好的抗瘧、抗腫瘤、抗纖維化、抗球蟲及抗隱孢子蟲等藥理活性［9－11］。對2及其類似物的化學合成探索已有50多年的歷史，由于片段中間體1合成難度大，成本高，國外只有幾家公司在生產，而國內尚未實現生產工業化，主要依托進口和從常山塊根提取獲得［12］。

Chart 1

本文從哌啶環構建策略包括吡啶環還原法、分子內親核進攻法、RCM反應(關環復分解反應)及擴環反應法等出發，綜述了近年來2及其類似物關鍵中間體1的合成研究進展，并對各合成路線的優缺點進行了簡要評述。

1 吡啶環還原法

吡啶環還原是構建哌啶環的重要方法。2011年江濤研究小組［13］以 2-甲基-3-羥基吡啶(9)為原料，經甲基化、去質子化、乙腈加成和水解反應制得酮(11);11經Rh/Al2O3催化氫化還原吡啶環制得哌啶酮化合物(12);12經羰基α-H溴代和仲氮保護得哌啶環中間體(13)，收率33.9%。13與喹唑啉酮母核縮合，水解得3(Scheme 1)，收率11.6%。

該線路是對Baker小組［13］合成線路的優化，比較而言具有操作簡單和收率高等優點，但碘甲烷、正丁基鋰及Rh/Al2O3等試劑價格昂貴，且碘甲烷毒性較大，工業生產成本依然較高。

2013年吳世林研究小組［14］以3-羥基吡啶(14)為原料，與甲醛和二甲胺經Mannich反應，甲基化及Pd/C催化氫化還原制得16;16經氧化和Cope消除的串聯反應，臭氧化生成化合物17，接著與丙酮縮合后再經氫化合成2-丙酮基-3-甲氧基哌啶(19，Scheme 2)，收率35.8%。

該線路所用原料均為大宗商品，廉價易得;所涉及的反應均為經典反應，收率較高、反應條件溫和、操作簡單，易于實現工業化。

Scheme 1

Scheme 2

2 分子內親核進攻法

2.1 還原胺化法

分子內醛基或酮羰基與胺發生還原胺化反應是構建氮雜環的一個重要手段。Okitsu小組［15］在合成(+)-2的過程中首先運用了該策略。首先酯(20)在三甲基鋁酰胺的作用下很容易轉化為Weinred酰胺(21)，后經脫除羥基保護基，在DPPA作用下經Mitsunobu反應5-位羥基被疊氮基取代、疊氮基還原成胺基及Cbz保護氨基等反應合成(S)-5-胺基-N-芐氧羰基-2-羥基戊酸Weinreb酰胺(22)，且構型保持。22在LiAlH4作用下還原胺化閉環，后經雙乙酰化得哌啶中間體(24)，收率24.8%。24與喹唑啉酮中間體縮合，水解得產物(+)-2(Scheme 3)，收率4.3%。

該合成方法收率較低，工業化意義不大。

2.2 親核取代法

1999 年，Kobayashi等［16］首次采用不對稱合成法合成了2。該線路以D-谷氨酸(25)為原料經多步反應制得5-羥甲基-2-四氫呋喃酮(26);26經羥基保護、還原開環，TBS和芐基保護羥基及Swern氧化制得醛(28);28與甲基乙烯基甲醚和鄰氨基苯甲醚在鐿鹽催化下經Mannich反應、親核取代閉環及脫保護合成哌啶中間體(30)，收率31%。30再經后續幾步反應合成(+)-2，收率10.8%(Scheme 4)。

該合成方法的提出具有重要意義，不僅進一步證明了Barriger提出的2的相對構型的理論，同時確定了這類生物堿的絕對構型，開啟了不對稱合成2及其類似物的先河。

2009 年，Ashoorzadeh等［17］創新了一種(+)-常山堿合成線路。該線路以手性酸內酯(31)為原料在酸性條件下酯化開環，緊接芐基保護制得化合物33;33依次經LiAlH4還原及二苯磺酰化反應制得化合物35;35與羥胺鹽酸鹽經雙親核取代閉環反應制得重要中間體(S)-3-芐氧基-3，4，5，6-四氫吡啶-N-氧化物(37)，收率 28.7%;隨后與38經1，3偶極環加成，開環，氧化及脫保護等反應合成(+)-2，收率8.6%(Scheme 5)。

該線路證明了氮氧化物37可以作為哌啶生物堿合成過程中的重要手性-非外消旋合成砌塊，具有1，3-偶極環加成立體選擇性好、同末端烯進行環化反應收率高等優點，可有效制備反式-3-二取代-3-羥基哌啶和吲哚里西啶。用中間體37合成2及其衍生物將會使線路簡短。

Scheme 3

Scheme 4

2009 年 Liu 等［18］以 L-谷氨酸-5-芐酯(39)為原料在酸性亞硝酸鈉水溶液條件下脫除氨基后與甲醇反應制得酯(40);40經TBS保護羥基及5-位酯水解制得化合物41;41依次經還原和磺酰化后與疊氮鈉反應制得42，后經Pd/C催化氫化還原和親核取代環化形成酰胺(43);43經仲氮保護、硼氫化-氧化及酯化反應制得N，O-縮醛化合物(44);44在三氟化硼乙醚催化下經親核取代反應制得高順式非對映選擇性化合物(45，順/反=96/4)，收率78%;45經溴代制得3的中間體46，后經縮合水解合成(+)-3(Scheme 6)，收率 32.4%。

該線路收率高，每步工藝達到最優化狀態，但整體線路過長，操作復雜，對設備要求高，大大提高了生產成本。

同年，Emmanuvel 等［19］以 1，5-己二烯-3-醇(47)為原料經Johnson－Claisen重排制得(E)-1，4-二烯酯(48)。后以(DHQ)2-PHAL為手性配體在四氧化鋨催化下經不對稱二羥化反應和酯交換制得化合物49;49的醇羥基經磺酰化制得磺酸酯，后經疊氮基取代制得化合物50;50經三苯基膦還原和取代反應制得內酰胺51;51經羥基氨基保護和溴代反應制得2的中間體54，收率34.9%;54經與喹唑啉酮縮合、氧化及脫保護等反應合成(+)-2(Scheme 7)，總收率約15%。

該合成線路巧妙運用了Johnson－Claisen重排，不對稱二羥化和親核取代擴環反應進行哌啶環中間體的合成，線路短收率高，具有一定的工業生產意義，但催化劑四氧化鋨毒性大且難以處理。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

2013 年 Pansare 研究小組［20］以 γ-巴豆酰內酯(55)為原料，運用相同的閉環方式合成出了(+)-2和(+)-3。該線路以55為原料，以氨基芳酰胺(63)為催化劑經不對稱插烯型羥醛反應制得化合物(56);56經催化氫化和DMP氧化制得57;57經K-Selectride還原制得58;58經磺酰化和疊氮化使得反應構型反轉，后經催化氫化和碳酸鉀重排制得化合物60;60經氫化鋁鋰(LAH)還原、仲氮保護、羥基保護及縮酮水解合成哌啶中間體(62)，收率19.5%;62再經幾步反應后最終合成(+)-2和(+)-3(Scheme 8)，收率6.8%。

2.3 共軛加成法

Sukemoto等［21］通過共軛加成的方法獲得了哌啶環骨架。以四氫哌啶為原料經仲氮保護和不對稱雙羥化制得化合物65;65經重排和Wittig反應制得開環化合物66;66在BF3·OEt2催化下經共軛加成制得trans-選擇性單一異構體哌啶環中間體67。該哌啶中間體的合成巧妙運用了Wittig反應接上了鏈接部分碳鏈，通過共軛加成閉環得到哌啶中間體，收率33%;67經縮合水解合成2(Scheme 9)，收率17.3%。

該合成路線是目前合成2的最短線路，收率高，具有一定的工業指導意義。

2010 年 McLaughlin［22］以同 Sukemoto 小組類似的成環方法，獲得一條合成(+)-3的線路。該線路以縮醛化合物(68)為原料，經Cbz和Boc保護胺基，PPTS催化縮醛轉化為醛(69);69經Horner－Wadsworth－Emmons反應和脫Boc保護制得α-丁烯砜(70);70經AD-mix-催化不對稱雙羥化反應制得71，ee 86%;后經HWE反應和分子內立體選擇性共軛加成制得3-取代哌啶中間體72，收率41.3%;72經羥基保護、溴代、與喹唑啉酮中間體縮合及水解等反應合成(+)-3(Scheme 10)，收率1.5%。

該線路兩次靈活運用了HWE反應增長碳鏈，且AD-mix-催化的雙羥化對映體選擇高，但整體收率較低。

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

3 關環復分解法

RCM反應是一種重要的閉環反應，Ogasawara研究小組［23］于2000年運用此策略合成了3的關鍵哌啶中間體。即以糠醛制備手性砌塊(73)，然后通過凸面-選擇性1，2-還原制得內-烯丙基醇，隨后羥基被疊氮基取代，疊氮基被還原后，經Cbz保護制得74;74經N-烯丙基化反應、去TBS保護、甲磺酰化、碘代和消除四步反應制得縮醛75;75與硼氫化鈉反應制得二羥基二烯烴化合物(76);76在卡賓催化下經RCM反應和氫化還原制得哌啶環中間體77，收率36.9%;77再經多步反應最終合成(+)-2(Scheme 11)，收率7.6%。

該合成路線共24步，線路冗長，沒有生產上的實際意義。

4 擴環反應法

以吡咯烷衍生物為原料經區域選擇性開環獲得哌啶環體系是制備哌啶環衍生物的重要方法。該方法的優點在于多種重要的純脯氨酸對映體均有市售。Katoh等［24］以反式-4-羥基-L-脯氨酸為原料全合成得到了(+)-2。首先，氨基、羥基和羧基分別被保護起來制得化合物77;77中吡咯烷環經釕氧化劑氧化和LiEt3BH局部還原后在NaH存在下經HWE反應制得具有手性活性的N-甲氧基-N-甲基甲酰胺(79);79經格氏加成和Tebbe試劑亞甲基化，Boc保護基、分子內還原耦合反應制得內酰胺81，后經LiAlH4還原，Cbz-保護氨基和Bn-保護羥基、臭氧斷鍵及NBS溴代合成哌啶中間體82，收率20.1%;82經縮合和水解反應合成得(+)-2(Scheme 12)，收率 18.83%。

該合成線路歷經18步，收率較高，但步驟多，所用多種試劑昂貴，且多步反應需無水無氧操作，超低溫反應，條件較苛刻，設備要求較高。

5 總結與展望

近年來隨著生物醫學技術的發展，人們逐漸認識到常山堿類化合物的生物活性，特別是幾種在治療慢性移植物抗宿主病、硬皮病、卡波稀釋肉瘤、淺表性膀胱移行細胞癌及假肥大型肌營養不良癥(DMD)上具有潛在活性的類似物，已成功進入臨床試驗階段，這預示著科研和醫療對常山堿類化合物的需求將大幅增加。隨著人們對常山堿及其類似物的合成探究的不斷深入，多種3-羥基哌啶骨架中間體構建策略運用其中，將有效解決哌啶中間體合成難題，目前已開發出了多種具有工業生產價值的新生產工藝，這將能夠有效滿足未來對常山堿類化合物的需求。

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