立體脫氧合成環十六-9-烯內酯*

高 山，孫彥琳，鄭 華，劉蘭香，張 弘

(1.中國林業科學研究院資源昆蟲研究所，云南昆明 650224;2.昆明理工大學化學工程學院，云南 昆明 650500)

合成大環麝香是一類重要的香料化合物，因其擁有高雅細膩的香氣質量且性質最接近天然麝香而受到廣泛關注［1－2］。環十六-9-烯內酯(2)是大環麝香中一種重要的內酯香料，具有優良的彌散性，留香持久，使用量少，是一種極好的香水頭香定香劑，主要應用于高檔香料、美容用品及洗燙護理品中［3－4］。2 的合成方法較多。Majee等［5－8］主要通過聚合/解聚三步反應合成 2。該方法需要在高溫、真空等較苛刻的條件下進行;Shiina 等［9－10］在加熱回流條件下利用 Corey －Winter反應合成2。該法產物收率較高，但存在反應溫度過高和反應時間較長等不足。因此，探索一種更為高效且條件溫和的合成方法具有重要意義。近年來，本課題組曾以紫膠桐酸為原料，在高度稀釋條件下酯化環化合成環十六-9，10-二羥基內酯(1)。

Scheme 1

在前期研究的基礎上，本文嘗試在保持1中鄰二醇基團空間構型不變的前體下，對鄰二醇基團以立體脫氧的方式脫除成烯合成2(Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR，IR和 ESI-MS確證。并對其抑菌活性和熱性質進行了研究。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVⅢ-800MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Bruker Tensor-27型傅立葉變換紅外光譜儀(涂膜);Bruker HCT ESI/MS型電噴霧質譜儀;PerkinElmer Clarus 600型氣質聯用儀［色譜柱:Elite-5MS毛細管柱(30 mm×0.25 mm ×0.25 μm);進樣口溫度:250 ℃，程序升溫:初始溫度50℃，保持2 min，20℃·min－1速率升至250℃，保持10 min;載氣(He)流速:1 mL·min－1，分流比50 ∶1;離子源溫度:230 ℃;傳輸線溫度:280℃;EI電離源(70 eV)，掃描范圍:50～500］;PerkinElmer STA 6000型同步熱分析儀(載氣:高純氮氣和空氣，總流量50 mL·min－1，升溫速率15℃·min－1);CDS Pyroprobe 5000 Series型熱裂解儀(升溫速率:20℃·ms－1，裂解溫度:500℃，700℃和900℃，分別保持10 s，裂解爐壓力:1.03 MPa);NETZSCH DSC200F3型差式掃描量熱儀。

薄層層析和柱層析用硅膠(200目～300目)，青島海洋化工廠;石油醚(60℃ ～90℃)，分析純;其余所用試劑均為分析純，無水溶劑經除水和重蒸處理。

1.2 合成

在反應瓶中加入1 80 mg(0.28 mmol)和無水甲苯50 mL，攪拌使其溶解;加入N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛40.5 mg(0.34 mmol)，于室溫反應5 h。緩慢滴加二異丙基乙胺145 mg(1.12 mmol)和三氟甲磺酸酐158 mg(0.56 mmol)，滴畢，反應4 h(TLC跟蹤)。旋干溶劑，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=60∶1］純化得無色油狀液體2 50.4 mg，收率 72%;1H NMR δ:5.39 ～ 5.31(m，2H，9，10-H)，4.11(t，J=5.6 Hz，2H，16-H)，2.29(t，J=7.2 Hz，2H，2-H)，2.03 ～2.00(m，4H，8，11-H)，1.64 ～1.55(m，4H，3，15-H)，1.41 ～1.32(m，14H，4，5，6，7，8，12，13，14-H);13C NMR δ:174.07(C1)，131.16，130.58(C9，10)，64.36(C16)，34.89(C2)，31.76(C15)，31.39，29.60，28.86，28.55，27.95，27.90，27.83，26.92，26.75，25.01;IR ν:2 923，2 853(CH2)，1 736(C=O)，1 638(C=C)，1 244(CO－C)cm－1;ESI-MS m/z:275{［M+Na］+}。

1.3 抑菌活性測試

選擇具有代表性的真菌和細菌菌株，采用MIC活性測試法測定2的抑菌活性。2初始濃度為79 360 μM，甲醇作為空白對照，待測真菌樣品置恒溫培養箱于28℃培養48 h，待測細菌樣品于37℃培養12 h后觀察結果。

2 結果與討論

2.1 反應機理

1的9，10-位鄰二醇基團通過立體脫氧合成2，收率72%。該法首先須將1通過縮醛方式合成具有1，3-二氧戊環結構的中間體，然后經裂環作用獲得具有立體專一性［14－15］的目標產物2(Scheme 2)，反應結束化合物仍保持原本的立體構象不變。同時，催化劑三氟乙酸酐的使用能夠避免100℃以上的高溫及反應時間長的問題，由于其具有較強的電負性，能夠結合N原子形成季銨鹽結構的中間體，該結構使得叔碳上的氫原子酸性增強，更易于離去而與二異丙基乙胺結合，進而1，3-二氧戊環的結構體經裂化作用脫去CO2獲得具有雙鍵結構的大環內酯化合物。

Scheme 2

2.2 表征

2是由十六元長碳鏈單體環化而成的內酯化合物。1H NMR 中質子吸收峰位于 δ 1.55～5.39。13C NMR 中吸收峰位于 δ 25.01～174.07。大環骨架上的9，10-位雙鍵氫吸收峰位于 δ 5.31～5.39，碳吸收峰位于 δ 131.16 和 δ 130.58。同時，其特征峰信號酯羰基氫(碳)吸收峰位于δ 4.11(174.07)，其余 CH2上的氫(碳)吸收峰變化不明顯。

IR分析結果顯示，3 436 cm－1處吸收峰為酯基振動吸收峰，2 923 cm－1和2 853 cm－1處吸收峰為CH2的伸縮振動特征峰，1 736 cm－1處吸收峰為酯羰基的吸收峰。

在ESI-MS分析中，m/z 275為{［M+Na］+}峰。

以上分析結果表明，2為Scheme 1預期產物。

2.3 熱性質

圖1為2分別在N2和Air氣氛中的TG-DTG曲線。由圖1可見，在同一升溫速率、不同氣氛中，2在初始階段的TG曲線和DTG曲線基本重合，且二者的著火點相差不大。這表明在相對較低的溫度下，O2對2的熱行為基本無影響。隨著溫度升高，與 Air氣氛相比，N2氣氛中的 DTG曲線上的最大熱失重速率的溫度向低溫側移動，并在296.2℃ ～357.8℃發生了大幅失重，最大失重速率點為333.7℃，即完全失重所需時間變短。然而，隨著溫度升高，O2的影響逐漸增強，從N2-TG曲線上可以看出其燃盡溫度點明顯向高溫移動，且燃點溫度為470.6℃?？赡苁怯捎谏倭课磽]發的樣品在高溫條件下發生氧化焦結或熱聚合，導致殘余物的分解溫度提高了近120℃。這說明2在高溫條件下雖有少部分氧化焦結，但是大部分均以氣體形式進行揮發，從而保持了良好的熱穩定性。

2的熱裂解分析表明:2在500℃，700℃和900℃三個溫度條件下Py-GC/MS中的總離子流(TIC)圖顯示出峰時間一致，均為12.42 min左右的單峰，該峰經質譜譜庫檢索為2，其正反匹配度(最大值分別為1 000)均達到999。結合TG測試結果，可以得到不同氣體氛圍對2的影響效果不明顯，尤其在高溫條件下主要是以氣體的形式進行揮發，且難以裂解為相關小分子化合物，進一步說明2熱穩定性良好，具有作為燙染護理劑及煙草調香添加劑的潛質。

圖1 2的TG-DTG曲線Figure 1 TG-DTG curves of 2

表1 2的最小抑菌濃度Table 1 The minimum inhibitory concentration of 2

2.4 抗菌活性

2的抗菌活性結果見表1。由表1可見，2對細菌類的宋內氏志賀氏菌的最小抑制濃度(MIC)為62 μM，對大腸桿菌的 MIC 為248 μM，這二株菌是典型的能引起腸道疾病的致病菌;另外，對真菌類的白色念珠菌的MIC為992 μM，該菌株可侵犯皮膚、粘膜，也可引起內臟或全身感染等疾病。因此，2可防止由部分菌株引起的腸道和皮膚疾病的感染。

3 結論

以環十六-9，10-二羥基內酯為原料，通過立體脫氧合成了具有抑菌活性的環十六-9-烯內酯(2)，收率72%。2熱穩定性良好。2對白色念珠菌和宋內氏志賀氏菌的MIC分別為992 μM和62 μM，有望作為引起腸道和皮膚感染的部分真菌及細菌的抑菌劑。

［1］ 范成有.香料及其應用［M］.北京:化學工業出版社，1990，259 －261.

［2］ 王天民.天然麝香與合成麝香［J］.上海輕工業，1996，(02):30 －33.

［3］化學工業部科學技術情報研究所編.世界精細化工手冊(續編)［M］.北京:化學工業部科學技術情報研究所，1986，922.

［4］胡惟孝，楊忠愚，金水潮.大環麝香環十六內酯的合成［J］.浙江工學院學報，1990，(01):69－75.

［5］Tseng C Y.Intermediate in the process for the preparation of trans-Δ9-iso-ambrettolide［P］.US 4 014 902，1976.

［6］Beets M G J.Process of preparing macrocyclic lactones［P］.US 2 936 310，1960.

［7］ 國際香料香精(杭州)有限公司.一種9-環十六烯內酯合成生產工藝［P］.中國，200810162556.5，2008.

［8］Villemin D.A simple synthesis of trans-Δ9-isoambrettolide，dihydroambrettolide，and methyl 16-acetoxy-9-hexadecenoate［J］.Synthesis，1987，(02):154 －155.

［9］Shiina I，Hashizume M.Synthesis of(9E)-isoambrettolide，amacrocyclic musk compound，using the effective lactonization promoted by symmetric benzoic anhydrides with basic catalysts［J］.Tetrahedron，2006，62(33):7934－7939.

［10］Shiina I.An adventurous synthetic journey with MNBA from its reaction chemistry to the total synthesis of natural products［J］.Bulletin of the Chemical Society of Japan，2014，87(02):196 －233.

［11］張健，陳棟華.用熱重法研究頭孢氨芐的熱穩定性及其熱分解動力學［J］.中國藥科大學學報，2000，31(02):69 －75.

［12］夏鳴，李金廣，喬國寶，等.烤煙的燃燒特性及動力學分析［J］.煙草科技，2012，(11):38－50.

［13］劉會杰，姬小明，趙銘欽，等.2，5-二甲基-N-吡咯乙酸方樟酯的合成及其卷煙加香應用研究［J］.現代食品科技，2012，28(11):1581 －1605.

［14］King J L，Posner B A，Mak K T，et al.Stereospecific deoxygenation of 1，2-diols to olefins［J］.Tetrahedron Letters，1987，28(34):3919 －3922.

［15］Block E.Olefin synthesis by deoxygenation of vicinal diols［J］.Organic Reactions，1984，(30):463－483.