人參聯合全身化療治療晚期非小細胞肺癌47例

★ 李偉棠 黃蘭卿 梁紅衛 鄧睿 鐘英豪 (江門市人民醫院呼吸科 廣東江門529000)

原發性支氣管肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。2010年衛生統計年鑒顯示，2005年，肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第一位［1］。其中，非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌所有病例數的80%以上，大部分就診時已屬晚期，失去了手術治療的機會［2］。目前，晚期非小細胞肺癌的治療效果總體預后仍然較差，全身化療作為治療晚期非小細胞肺癌最常用的方法，但由于其副作用，造成腫瘤患者骨髓抑制、胃腸道反應和免疫功能下降，從而進一步降低患者的生存質量，且非小細胞肺癌的生物學特性決定其本身對化療不太敏感，所以治療效果欠佳，因此，如何減輕化療藥物的毒副作用，提高化療藥物的療效，對于晚期非小細胞肺癌患者來說，顯得非常重要。本研究探討人參聯合GC(吉西他濱+卡鉑)全身化療對晚期非小細胞肺癌進行治療的臨床價值。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2011年12月—2014年6月在我院住院的晚期非小細胞肺癌患者，共計85例。所有患者均經胸部CT以及病理學檢查，符合晚期非小細胞肺癌的診斷標準［1］，患者從未行化療或放療，預計生存期均在半年以上，Karnofsky評分(KPS)＞60分。隨機分為觀察組47例，年齡在51～83歲之間，平均年齡(66．3±8．1)歲，其中男性26例，女性21例，按照組織學分型鱗癌13例，腺癌27例，腺鱗癌5例，大細胞癌2例;對照組38例，年齡在50～82歲之間，平均年齡(64．5±8．9)歲，其中男性23例，女性15例，按照組織學分型鱗癌9例，腺癌26例，腺鱗癌3例。兩組年齡、性別、組織學分型、病情、合并癥等比較差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法 對照組患者給予GC(吉西他濱+卡鉑)全身化療:用藥第1、8d使用吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司)靜脈滴注，劑量為1000mg/m2，第l天給卡鉑(齊魯制藥有限公司)靜脈滴注，劑量為AUC=5，第l、2、3、8、9、10d靜脈滴注甲潑尼松(美國輝瑞制藥公司)40mg，21d為一周期，共6周期。觀察組在對照組的基礎上加口服人參農本方(廣西培力藥業有限公司)，每次20g，每d1次，一直維持至6周期化療結束。治療前后所有患者均行胸部CT及血常規、血生化、肝腎功等檢查。

1．3 觀察指標

1．3．1 療效評價 患者于治療開始前和治療結束后行胸部CT檢查，療效的評定依據實體瘤的療效評價標準(RECIST)［3］。完全緩解(CR):所有目標病灶消失;部分緩解(PR):所有目標病灶最長徑之和與基線狀態比較，至少減少30%;病變進展(PD):所有目標病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的目標病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現一個或多個新病灶;病變穩定(SD):介于部分緩解和疾病進展之間。有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%，惡化率=PD/(CR+PR+SD+PD)×100%。

1．3．2 生活質量評價 依據Karnofsky評分(KPS)變化，以治療后KPS增加≥10分為生活質量有改善;KPS變化＜10分為生活質量穩定;KPS減少≥10分為生活質量惡化。

1．3．3 藥物毒副反應評價 依據美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性評價標準(第3版)，對藥物不良反應進行分級，毒性分為0～Ⅵ度。

1．4 統計學方法 采用SPSS 17．0軟件包進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(ˉx±s)表示，計數資料組間比較采用t檢驗或χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 臨床療效比較 所有病例均完成6個周期治療，觀察組有效率為57．4%，惡化率為14．9%;對照組有效率為50．0%%，惡化率為21．1%。兩組臨床療效有效率與惡化率比較，差異均具有統計學意義(P＜0．05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較 例

2．2 生活質量比較 所有病例在進行6個周期治療前后比較，觀察組的生活質量改善率為68.1%，惡化率為10．6%;對照組的生活質量改善率為47．4%，惡化率為28．9%。兩組生活質量改善率與生活質量惡化率比較，差異均具有統計學意義(P＜0．05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的生活質量變化比較 例

2．3 藥物毒副反應比較 兩組病例在進行6個周期治療結束后，觀察組血液系統毒副反應發生率為61．7%，Ⅱ度以上血液系統毒副反應發生率為23.4%;對照組血液系統毒副反應發生率為100%，Ⅱ度以上血液系統毒副反應發生率為55．3%。觀察組胃腸道毒副反應發生率為66．0%，Ⅱ度以上胃腸道毒副反應發生率為27．7%;對照組胃腸道毒副反應發生率為94．7%，Ⅱ度以上胃腸道毒副反應發生率為50．0%。觀察組脫發發生率為17．0%，Ⅱ度以上脫發發生率為0%;對照組脫發發生率為31.6%，Ⅱ度以上脫發發生率為5．3%。兩者差異具有統計學意義(P＜0．05)，見表3。

表3 兩組患者治療后藥物毒副反應比較 例

3 討論

腫瘤新生血管網的形成對腫瘤的發生、發展和轉移具有十分重要的意義，沒有新生血管網提供的血液和氧氣，僅依靠既有血管的彌散作用，腫瘤的生長不會超過2mm3;轉移是惡性腫瘤惡性程度的主要標志，而血管形成被認為是腫瘤轉移的一個主要步驟;因此，在抗腫瘤治療中，抑制腫瘤血管生成是一項重要的治療策略。腫瘤新生血管的形成是血管內皮細胞在各種細胞生長因子，特別是血管內皮細胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的調節下增殖、遷移及小管形成的過程［4－8］。人參的有效成分是人參皂苷，已知的種類大約有40多種，其中的20(R)－人參皂苷Rg3由日本學者北川勛于1980年首先制備出。大量研究證明，人參抗腫瘤作用的活性成分主要是人參皂甙Rg3，可以抑制參與腫瘤新生血管的形成的細胞生長因子的表達，從而具有抗腫瘤新生血管形成的作用，能使腫瘤血管明顯減少，同時也具有抗腫瘤浸潤、轉移的作用［9－15］。

腫瘤化療多藥耐藥(MDR)是臨床十分棘手的問題，將導致治療失敗及患者生存期縮短。有研究表明［16－18］，多藥耐藥基因1(MDR1)及其表達產物P－糖蛋白(P－Gp)和多藥耐藥相關蛋白(MRP)的過度表達所介導的對抗癌藥物的多藥耐藥性是影響化療敏感性的重要因素，人參皂苷Rg3可以通過下調MDR1及其表達產物p－Gp和MRP過度表達，逆轉腫瘤的多藥耐藥，對化療藥物有協同作用。

吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期，可以促使腫瘤細胞DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。但該藥往往具有一定的毒副作用:有骨髓抑制作用，可出現貧血、白細胞降低和血小板減少;約2/3的患者出現肝臟轉氨酶異常，多為輕度、非進行性損害，約1/3的患者出現惡心和嘔吐反應;約1/2的患者出現輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現不明原因的腎衰;還會發生脫發、嗜睡、腹瀉、口腔毒性等。卡鉑是周期非特異性抗腫瘤藥，直接作用于腫瘤細胞DNA，從而抑制分裂旺盛的腫瘤細胞。該藥可以引起血液系統毒性，骨髓抑制是卡鉑劑量限制的主要原因;用卡鉑治療后約15%的病人出現惡心，65%出現嘔吐，其中約三分之一病人嘔吐嚴重，還會引起腹痛、腹瀉、便秘和食欲不振等;一般卡鉑的腎毒性無劑量依賴性，約15%的病人BUN或血漿肌酸酐水平提高，腎功能損傷者，發生率和嚴重程度均提高;還有味覺減退、脫發、發燒寒戰、呼吸、心血管、神經、黏膜、生殖泌尿、皮膚、肌骨骼等部位的副反應。

目前，GC(吉西他濱+卡鉑)全身化療方案是治療晚期非小細胞肺癌的標準方案之一［1］，但其療效仍欠佳，加之其副作用，患者在治療過程中會變得痛苦、虛弱、抵抗力下降，從而影響病人的生活質量，部分病人因此而終止化療。人參作為中國傳統中藥，人們長期實踐證明其具扶正祛邪的滋補功效，人參通過調節自然殺傷細胞(NK)、淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)、細胞毒性淋巴細胞(CTL)活性，增強人體免疫功能，改善骨髓造血功能，減輕化療藥物對人體的毒副作用［15，19－22］。

本研究結果顯示，人參聯合GC方案治療NSCLC的療效顯著高于單用GC方案組(P＜0.05)，病人的生活質量顯著高于單用GC方案組(P＜0．05)，說明人參對GC化療藥物有協同作用，能提高化療藥物對晚期非小細胞肺癌的治療效果，提高病人的生活質量。人參聯合GC方案組，其血液系統、胃腸道毒副反應及脫發發生率及嚴重程度均顯著低于單用GC方案組(P＜0．05)，說明人參對骨髓造血系統具有保護作用，同時可減輕食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道癥狀，能減輕化療藥物的毒副作用。

綜上所述，采用人參聯合GC化療方案治療晚期非小細胞肺癌可以減輕GC化療方案的毒副作用，比GC化療方案進一步提高晚期非小細胞肺癌患者的療效和生活質量，值得臨床推廣。

［1］支修益，吳一龍，馬勝林，等．原發性肺癌診療規范(2011年版)［Z］．衛生部辦公廳關于印發《原發性肺癌診療規范(2011年版)》的通知(衛辦醫政發［2011］22號)．

［2］胡作為，孫易娜，黃建華，等．肺癌合劑配合化療治療中晚期非小細胞肺癌［J］．中國實驗方劑學雜志，2011，17(17):249－254．

［3］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al．New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1．1)［J］．Euro J Cancer，2009，45(2):228－247．

［4］劉璐，劉思遠．腫瘤血管生成細胞與分子機制研究進展［J］．亞太傳統醫藥，20l1，7(4):165－167．

［5］Brown JM，Wilson WR．Exploiting tumour hypoxia in cancer treatment［J］．Nat Rev Cancer，2004，4(6):437－447．

［6］Solinas G，Marchesi F，Garlanda C，et a1．Inflammation－mediated promotion of invasion and metastasis［J］．Cancer Metastasis Rev，2010，29(2):243－248．

［7］Angelo L S，Kurzrock R．Vascular endothelial growth factor and its relationship to inflammatory mediators［J］．Clin Cancer Res，2007，13(10):2 825－2 830．

［8］Finger EC，Giaccia AJ．Hypoxia，inflammation，and the tumor microenvironment in metastatic disease［J］．Cancer Metastasis Rev，2010，29(2):285－293．

［9］Yue PY，Wong DY，Wu PK，et a1．The angiosuppressive effects of 20(R)－ginsenoside Rg3［J］．Biochem Pharmacol，2006，72(4):437．

［10］Shinkai K，Akedo H，Mukai M，et a1．Inhibition of in vitrotumor cell invasion by ginsenoside Rg3［J］．Jpn J Cancer Res，1996，87(4):357．

［11］Wei X，Chen J，Su F，et a1．Stereospecificity of ginsenoside Rg3 in promotion of the immune response to ovalbumin in mice［J］．Int Immunol，2012，24(7):465．

［12］Gao JL，Lv GY，He BC，et a1．Ginseng saponin metabolite20(S)－protopanaxadiol inhibits tumor growth by targeting multiple cancer signaling pathways［J］．Oncol Rep，2013，30(1):292．

［13］耿良，行書麗，俞靜，等．人參皂苷Rg3和PEG－PLGA－Rg3納米微粒抑制肺癌血管新生的體內實驗研究［J］．中華中醫藥雜志(原中國醫藥學報)，2014，29(2):601－604．

［14］高勇，王杰軍，許青，等．人參皂甙Rg3抑制腫瘤新生血管形成的研究［J］．第二軍醫大學學報，2001，22(1):40－42．

［15］張玉梅，王家曉．人參皂甙Rg3對Lewis肺癌細胞體外增殖及荷瘤小鼠免疫功能的影響［J］．實用臨床醫藥雜志，2014，18(1):5－8．

［16］賀兼斌，廖慧中，張貽秋，等．人參皂苷Rg3對小鼠肺腺癌多耐藥的逆轉作用［J］．實用腫瘤雜志，2012，27(4):373－377．

［17］Kim SW，Kwon HY，Chi DW，et al．Reversal of P－glycoproteinmediated multidrug resistance by ginsenoside Rg(3)［J］．Biochem Pharmacol，2003，65(1):75－82．

［18］Kwon HY，Kim EH，Kim SW，et al．Selective toxicity of ginsenoside Rg3 on multidrug resistant cells by membrane fluidity modulation［J］．Arch Pharm Res，2008，31(2):171－177．

［19］危建安，程志安，溫建炫，等．人參多糖與人參皂苷誘導大鼠骨髓間充質干細胞造血細胞因子表達的作用比較［J］．中國中西醫結合雜志，2011，31(3):372－375．

［20］潘子民，葉大風，謝幸，等．人參皂甙Rg3對荷卵巢癌的嚴重聯合免疫缺陷鼠的抗腫瘤血管生成作用的研究［J］．中華婦產科雜志，2002，37(4):227－230．

［21］Xu TM，Xin Y，Cui MH，et al．Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 combined with cyclophosphamide on growth and angiogenesis of ovarian cancer［J］．Chin Med J(Engl)，2007，120(7):584－588．

［22］王艷，劉靜蕾，趙紅麗，等．人參皂苷Rg3膠囊聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的療效觀察［J］．實用腫瘤學雜志，2011，25(1):33－35．