牽牛子化學拆分組分的性味藥理學評價及藥味歸屬研究

孫延平 王艷宏 楊炳友 葛廣波 楊 凌 王秋紅 匡海學

(1 黑龍江中醫藥大學，教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室，黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質基礎研究重點實驗室，哈爾濱，150040；2 中國科學院大連化學物理研究所，藥用資源開發實驗室，大連，116023)

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牽牛子化學拆分組分的性味藥理學評價及藥味歸屬研究

孫延平1,2王艷宏1楊炳友1葛廣波2楊 凌2王秋紅1匡海學1

(1 黑龍江中醫藥大學，教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室，黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質基礎研究重點實驗室，哈爾濱，150040；2 中國科學院大連化學物理研究所，藥用資源開發實驗室，大連，116023)

目的：依據牽牛子的性味臨床主要功效與主治建立相應的性味藥理學評價體系，對牽牛子化學拆分組分開展中藥性味藥理學研究，探索牽牛子的不同藥味與不同化學拆分組分間的相關性，確定各化學拆分組分藥味的歸屬，闡明牽牛子藥味物質基礎，并為驗證“中藥一味一性，一藥X味Y性(Y≤X)”的中藥性味理論新假說的客觀性提供依據。方法：基于中藥性(氣)味科學內涵的新假說，采用與牽牛子性味功效相關的利尿、化痰、瀉下通便、興奮子宮、抗炎、免疫作用等復合藥理學指標作為牽牛子性味藥理學評價系統，對牽牛子性味拆分組分的生物學效應進行研究。探索牽牛子的不同藥味與不同化學拆分組分間的相關性。根據藥理學研究結果，采用文獻研究，結合聚類分析，分別從傳統中醫藥學研究方法和現代科學的角度對牽牛子拆分組分進行藥味歸屬，闡明中藥藥味物質基礎。結果：實驗結果表明，牽牛子多糖組分、脂肪油組分具有明顯增加尿量、化痰、增加大腸推進率作用，其中多糖組分作用極為顯著。酚酸組分、樹脂苷組分具有促進胃排空、增加小腸推進率、抗炎、免疫增強、興奮子宮作用，其中酚酸組分大多作用極為明顯。聚類分析結果表明，聚成2類進行分析，多糖組分、脂肪油組分為一類，主要與利尿、增加大鼠大腸推進率、化痰有關；酚酸組分、樹脂苷組分為一類，主要對增加胃排空率、增加小腸推進率、抗炎、增強免疫、興奮子宮有關。結論：分別從傳統中醫藥學和現代科學的角度，對牽牛子的拆分組分進行了性味歸屬：牽牛子不是單藥味中藥，而是具有苦味和辛味的復合藥味中藥；牽牛子的苦味、辛味是可拆分的；牽牛子的利尿、增加大腸推進率、化痰作用可能是其苦味的功能體現，其物質基礎是多糖組分、脂肪油組分；促進胃、小腸蠕動、抗炎、免疫增強作用、興奮子宮的作用可能是其辛味的功能體現，其物質基礎為酚酸組分、樹脂苷組分。

牽牛子；化學拆分組分；性味藥理學；藥味歸屬

中藥藥性理論是中醫藥理論的重要組成部分和中醫藥特色的突出體現，中藥性味理論是中藥藥性理論的核心。闡明中藥性味理論的科學內涵，對于促進中醫藥學發展、豐富中醫藥理論內容，創新中醫藥學術思想，指導方劑配伍、合理用藥、創新藥物研制和提高臨床療效等均具有重大的意義。

在前期研究中，本項目組遵循中醫藥學基本理論，曾提出“中藥一味一性，一藥X味Y性(Y≤X)”的中藥性味理論新假說[1]，并通過研究實踐證實該假說的客觀性。同時，構建并證明了具有確切可行性的中藥性味的可拆分性、可組合性研究方法及研究模式。在深入分析、總結前期研究結果以及對其他學者的研究文獻的基礎上，本項目組進一步提出了中藥性(氣)味科學內涵的新假說。以上假說認為中藥同時具有性(氣)與味，性(氣)與味是中藥同時兼具的兩種特性，其中藥味與藥物的具體功效相關，并且中藥性味的物質基礎是可拆分、可組合的。

本文基于以上中藥性(氣)味科學內涵的新假說，選擇具有利水功效的一類中藥為研究對象，采用中藥性味可拆分性和可組合性研究的研究模式，開展中藥性味、歸經、功效以及臨床應用等中藥藥性理論研究。

牽牛子為旋花科植物裂葉牽牛Pharbitisnil(L.)Choisy或圓葉牽牛Pharbitispurpurea(L.)Voigt的干燥成熟種子，其味苦，性寒，具有瀉水通便，消痰滌飲等功效[2]。藥味是體現中藥功能歸類的標志。牽牛子自《名醫別錄》記載以來，歷代對其藥味的認識不盡相同，經歷了由“單一藥味”到“復合藥味”再到“單一藥味”，即由單一藥味“苦”味、到復合藥味“苦”味兼具“辛”味、再到單一藥味“苦”味的發展演變過程。盡管牽牛子被普遍認為是只存在單一藥味“苦”味，但很少如牽牛子這樣的歷代醫家在同一功效的藥味來源上出現分歧，“辛”味是否真實存在，它與“苦”味的物質基礎是否不同，還是同一物質兼具兩個作用方向？對此，本文依據牽牛子的臨床主要功效與主治建立相應的性味藥理學評價體系，即采用與牽牛子性味功效相關的利尿、化痰、瀉下通便、興奮子宮、抗炎、免疫作用等復合藥理學指標作為性味功效評價系統，對牽牛子性味拆分組分的生物學效應進行評估，探索牽牛子的不同藥味與不同化學拆分組分間的相關性，再根據藥理結果，采用文獻研究，結合聚類分析，分別從傳統中醫藥學研究方法和現代科學的角度對牽牛子化學拆分組分進行藥味歸屬，并闡明中藥藥味物質基礎。

1 材料

1.1 藥品與試劑 牽牛子藥材于2012年10月購自于哈爾濱市藥材公司產地為山東，經黑龍江中醫藥大學中藥鑒定學教研室都曉偉教授鑒定為旋花科植物裂葉牽牛Pharbitisnil(L.)Choisy的干燥成熟種子；牽牛子水煎液及4個化學拆分組分(多糖組分、脂肪油組分、酚酸組分、樹脂苷組分)，均為本課題組自制；生理鹽水，購自長春豪幫藥業有限公司(批號：S13082803)；戊巴比妥鈉，購自Merck公司(批號：1063180500)；二甲苯，購自天津市富宇精細化工有限公司(批號：111017)；印度墨汁，購自Solaibio北京索萊寶科技有限公司(批號：508B021)；無水碳酸鈉，購自天津市恒興化學試劑制造有限公司(批號：20100812)；氫氯噻嗪，購自天津力生制藥股份有限公司(批號：1305012)；吲哚美辛，購自臨汾奇林藥業有限公司(批號：1202151)；酚酞片，購自山西亨瑞達制藥有限公司(批號：130804)；苦味酸，購自西隴化工股份有限公司(批號：091021)；氯化銨片，購自山東齊都藥業有限公司(生產批號：121001)；酚紅，購自天津基準化學試劑有限公司(批號：20110130)；氫氧化鈉，購自天津市廣成化學試劑有限公司(批號：20080506)；多潘立酮片(嗎丁啉)，購自華東醫藥(西安)博華制藥有限公司(批號：1304036)；水合氯醛，購自國藥集團化學試劑有限公司(批號：T20130725)；溶血素，購自浙江玉環縣南方試劑廠(批號：20131002)；多抗甲素片，購自成都利爾藥業有限公司(批號：20131004)；縮宮素注射液，購自上海生物化學制藥廠(批號：201309101)。

1.2 動物 BALB/c雄性小鼠，體重(20±2)g，合格證號為P00102013，由黑龍江中醫藥大學藥物安全性評價中心提供；Wistar雄性大鼠，體重(200±20)g，合格證號為P00102013，由黑龍江中醫藥大學藥物安全性評價中心提供。

1.3 儀器 AB265-S電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)，A-6型半自動生化分析測定儀(北京松上技術有限公司)，BL-420F生物電信號處理儀系統(成都泰盟生物科技有限公司)，YSD-4G生理藥理實驗多用儀(安徽正華生物儀器設備有限公司)，YLS-7B足跖容積測量儀(濟南益延科技發展有限公司)，UV-1700紫外-可見分光光度計(日本島津公司)。

2 方法

2.1 實驗動物分組及給藥 實驗前篩選出合格健康大鼠70只，記錄每只大鼠體重，將其隨機分為7組，10只/組。7組分別為空白對照組(在大鼠足腫脹實驗中設為對照組)、陽性藥對照組、牽牛子水煎液組、脂肪油組、多糖組、酚酸組和樹脂苷組。水煎液給藥劑量按人和大鼠等效劑量折算給予實驗動物，各化學拆分組分按其在生藥中含量同等劑量給予實驗動物，其中空白對照組灌胃給予生理鹽水(10 mL/kg)，各化學拆分組分分別灌胃給予水煎液組分(0.63 g/kg)，脂肪油組分(0.03 g/kg)，多糖組分(0.37 g/kg)，酚酸組分(0.13 g/kg)，樹脂苷組分(0.10 g/kg)(相當于生藥1.62 g/kg)，陽性藥及給藥劑量見各具體實驗部分，各組均按1.0 mL/100 g灌胃給藥。

實驗前篩選出合格健康小鼠70只，記錄每只小鼠體重，將其隨機分為7組，每組10只。7組分別為空白對照組(在小鼠耳腫脹實驗中設為對照組)、陽性藥對照組、牽牛子水煎液組、脂肪油組、多糖組、酚酸組和樹脂苷組。水煎液給藥劑量按人和小鼠等效劑量折算給予實驗動物，各拆分組分按其在生藥中含量同等劑量給予實驗動物，其中每天空白對照組灌胃給予生理鹽水(20 mL/kg)，各化學拆分組分分別灌胃給予水煎液組分(0.91 g/kg)，脂肪油組分(0.04 g/kg)，多糖組分(0.54 g/kg)，酚酸組分(0.19 g/kg)，樹脂苷組分(0.15 g/kg)(相當于生藥2.34 g/kg)，陽性藥及給藥劑量見各具體實驗部分，各組均按0.2 mL/10 g灌胃給藥。

2.2 牽牛子化學拆分組分對大鼠尿量的影響[3-4]將大鼠放入代謝籠初步適應環境3 d，同時觀察其尿量在無干擾狀態下是否處于平穩狀態。于實驗開始前18 h內禁食不禁水，根據Aston氏利尿篩選法，篩選出合格大鼠70只，記錄每只大鼠體重以及尿量的分布，按2.1項下分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予氫氯噻嗪(10 mg/kg)。末次給藥后放入代謝籠中，開始計時，于第1、2、3、4、5、6 h收集尿液，每次收集尿液后，使大鼠尿液排入代謝籠內，計算6 h內累積排尿量，最后對大鼠尿量進行組間比較。

2.3 牽牛子化學拆分組分對小鼠化痰作用的研究[5-6]取70只健康小鼠，按2.1分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予氯化銨片(12 mg/kg)。最后一次給藥后30 min后，腹腔注射2.5%酚紅溶液，劑量為0.5 mL/只，待1 h后處死小鼠，剪開頸部皮膚，每只小鼠自甲狀軟骨處剪下同等長度氣管，放入盛有2 mL生理鹽水的試管中，再加入1M NaOH溶液0.1 mL。離心后，上清液采用分光光度計于546 nm波長下測量記錄OD值。

2.4 牽牛子化學拆分組分對小鼠胃排空的影響[7]取70只健康小鼠，按2.1分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予嗎丁啉(4.0 mg/kg)。最后一次給藥后小鼠禁食不禁水12 h，再進行一次灌胃給藥。灌胃后1 h，每組小鼠開始灌胃0.2 mL的0.3%酚紅溶液，10 min后立即處死，打開腹腔，取出小鼠胃，將胃外部用濾紙吸干，放入盛有10 mL蒸餾水的小燒杯中，沿著小鼠胃部大彎處解剖，用蒸餾水對胃內壁進行洗滌，溶液離心5 min(3 000 r/min)，于500 nm波長下測定吸光度值，用10 mL蒸餾水與0.2 mL 0.3%酚紅溶液的混合液作為光密度對照。計算各組小鼠的胃中酚紅排空率(%)。

胃酚紅排空率=(基準值-殘留值)/基準值×100% (1)

2.5 牽牛子化學拆分組分對小鼠小腸推進功能的影響[8]取70只健康小鼠，按2.1分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予酚酞片(26 mg/kg)。最后一次給藥后12 h內禁食不禁水，再給藥1次，1.5 h后給小鼠灌胃5%碳末混懸液0.01 mL/g,并于15 min后處死小鼠，快速解剖取出小腸，輕輕平鋪于玻璃板上，用格尺測量并記錄小腸全長及碳末前沿到幽門之間的距離，從而計算碳末推進率。

炭末推進率=(炭末小腸推進距離/小腸全長)×100% (2)

2.6 牽牛子化學拆分組分對大鼠大腸推進功能的影響[9-10]取70只健康大鼠，按2.1分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予酚酞片(18 mg/kg)。最后一次給藥后24 h內禁食不禁水，再進行一次灌胃給藥，然后大鼠用乙醚進行淺表性麻醉，將其綁定在大鼠手術臺上，乙醇消毒并潤濕大鼠腹部，剪去腹部鼠毛，用手術剪打開腹腔，找到回盲部并注入含50%墨汁的生理鹽水(劑量為0.4 mL/200 g)。取兩根手術線分別對靠近回盲部的回腸段進行結扎，從剪斷兩線之間的回腸開始計時。同時腸小心放回大鼠腹腔內，縫合腹腔開口處。待2 h后將大鼠處死，打開腹腔將結腸完整取出，放置于玻璃板上，用格尺測量并記錄大鼠結腸全長及墨汁前沿到盲腸斷的距離，計算墨汁推進率。

墨汁推進率=(墨汁大腸推進距離/結腸全長)×100% (3)

2.7 牽牛子化學拆分組分對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響[11]取70只健康小鼠，按2.1分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予吲哚美辛(10 mg/kg)。最后一次給藥后1 h，即刻在小鼠左耳前后兩面均勻涂抹0.04 mL二甲苯，2 h后，處死小鼠，將左右兩耳片剪下，重疊好后用7 mm直徑打孔器大孔，取下圓耳片，分別稱重，左耳重量減去右耳重量，最后比較各組的耳片腫脹程度，計算各組腫脹度之均值與標準差，按下面的公式求出給藥組的腫脹抑制率。

耳腫脹度=右耳片重量-左耳片重量 (4)

2.8 牽牛子化學拆分組分對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的影響[11]取70只健康大鼠，按2.1分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予吲哚美辛(10 mg/kg)。采用容積測量法，先測量每只大鼠正常足趾容積，末次給藥30 min后將大鼠右后肢拉直，自足跖中部皮下注射0.5%角叉菜膠0.1 mL致炎。致炎后分別在0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h測定其足跖容積，并計算足腫脹率。

2.9 牽牛子化學拆分組分對小鼠碳粒廓清指數及免疫器官的影響[12-14]取70只健康小鼠，按2.1分組給藥連續7 d，其中陽性對照組灌胃給予多抗甲素片(2.5 mg/kg)。最后給藥40 min后，將20%印度墨汁經尾靜脈注射注入小鼠體內(注射劑量為0.1 mL/10 g)，注射后立即用秒表進行計時，分別于第2 min(t1)、第12 min(t2)用毛細管刺入小鼠眼睛脈叢中取血20 μL，并吹入2.0 mL含有0.1%碳酸鈉的溶液中進行搖勻，室溫放置2 h，用分光光度儀調整至波長600 nm處測定OD值。以碳酸鈉溶液作對照，根據動物體重和脾重計算吞噬指數。處死小鼠后，分別稱取肝臟和脾臟質量，按照下列公式計算廓清指數K、校正廓清指數α、脾指數。

K=(LogOD1-LogOD2)/(t2-t1) (7)

脾臟器指數(mg/g)=脾臟器質量/體重 (9)

2.10 牽牛子化學拆分組分對小鼠血清溶血素抗體生成作用的影響[14-17]取70只健康小鼠，按2.1分組給藥連續14 d，其中陽性對照組灌胃給予多抗甲素片(2.5 mg/kg)。最后一天將0.2 mL的綿羊紅細胞(SRBC)混懸液經腹腔注射注入每只小鼠體內使其產生免疫，連續7 d。最后一次給藥40 min后，采用摘眼球取血，離心5 min(轉速3 000 r/min)獲得血清。以生理鹽水將血清稀釋300倍，取其中1.0 mL加入到0.5 mL SRBC細胞懸液與1.0 mL10%補體(豚鼠血清)的混合液中，于37 ℃在溫箱中恒溫0.5 h，然后放入冰箱0 ℃恒溫0.5 h。離心得到上清液，用分光光度計在540 nm的波長下進行測定OD值。光密度空白對照采用生理鹽水。計算各組小鼠溶血OD值，并算出半數溶血值(HC50)。

2.11 牽牛子化學拆分組分對大鼠在體子宮平滑肌作用[18]取70只健康大鼠，按2.1分組給藥，其中陽性對照組注射給予縮宮素(0.1U/kg)。將己烯雌酚注射液2.0 mg經皮下注射注入每只大鼠體內，連續3 d。在開始實驗前24 h給予大鼠禁食。實驗開始時首先采用10%水合氯醛3.5 mL/kg進行腹腔注射給予大鼠麻醉。麻醉后將大鼠仰位固定在手術臺上，用酒精擦拭后，于右上腹剪去大鼠毛，剪開2 cm打開腹腔，在十二指腸上覆蓋一塊濕潤的紗布(含戴氏液)。繼續剪開切口，找到子宮，并將子宮周圍的組織剝離開來，在子宮一側的中點處縫上一根絲線連接至張力換能器。打開BL-420F生物電信號處理儀系統，進行調零、定標、安裝拉力換能器，參數設置為：增益調節G=50，時間常數T=DC，濾波調節F=30 Hz，掃描速度S=16.00 s/div。標本負荷0.5～1 g，平衡30 min。等待實驗系統穩定后，觀察描記大鼠子宮正常舒縮曲線開始后，經十二指腸分別灌注各拆分組分供試液(1.0 mL/100 g)，觀察并記錄子宮的收縮頻率、收縮幅度以及收縮張力，采用區間測量法對給藥前1 min和給藥后第5 min的頻率、幅度和張力進行測量。按以下公式計算頻率變化率、幅度變化率、張力變化率，求平均值。

頻率變化率=(給藥后頻率-給藥前頻率)/給藥前頻率×100% (11)

幅度變化率=(給藥后幅度-給藥前幅度)/給藥前幅度×100% (12)

張力變化率=(給藥后張力-給藥前張力)/給藥前張力×100% (13)

2.13 基于藥理實驗結果對牽牛子化學拆分組分的聚類分析 聚類分析(Clustering analysis)是模式識別中的重要內容，是數值分類學的新分支，也稱聚群分析、群分析、點群分析等，是研究“物以類聚”的一種統計方法。它是在尚不知事物的類別時對其進行分類，常用于生物及醫學現象的分類研究。將藥理實驗結果采用二值量化(P<0.05用“1”表示具有此作用，P>0.05用“0”表示不具有此作用)，然后將數據導入SPSS 20.0軟件中，進行聚類分析。

3 結果

3.1 牽牛子化學拆分組分對大鼠尿量的影響 實驗結果見表1。由表1中數據可知：與空白對照組相比較，用藥后1 h累積尿量，水煎液組、多糖組、脂肪油組尿量明顯增加，有統計學意義(P<0.05)，其中水煎液組、多糖組利尿作用極為明顯(P<0.01)。用藥后2 h累積尿量，水煎液組、多糖組、脂肪油組尿量增加具有統計學意義(P<0.05)，其中水煎液組、多糖組利尿作用極為明顯(P<0.01)。用藥后3 h累積尿量，多糖組、脂肪油組尿量增加差異極為明顯(P<0.01)。用藥后4 h累積尿量，只有多糖組尿量呈極明顯增加(P<0.01)。用藥后5 h累積尿量，多糖組、脂肪油組尿量明顯增加(P<0.05)。用藥后6 h累積尿量，多糖組、脂肪油組尿量增加又極為明顯(P<0.01)。實驗結果表明，牽牛子水煎液、牽牛子多糖組分、脂肪油組分具有明顯的利尿作用。

表1 牽牛子化學拆分組分對大鼠累積尿量的影響

注：與空白對照組相比，*P<0.05，**P<0.01。

3.2 牽牛子化學拆分組分對小鼠化痰作用的研究 實驗結果見表2。酚紅標準曲線方程經測定為y=0.161x+0.0245。由表2中數據可知：空白對照組的酚紅排泌率為(0.23±0.05)μg/mL，牽牛子水煎液組的酚紅吸光度值相比空白對照組顯著增加(P<0.01)，酚紅排泌率達(0.34±0.04)μg/mL。從牽牛子各拆分組分來看，牽牛子多糖組、脂肪油組的酚紅吸光度值明顯增加(P<0.05)，酚紅排泌率分別為(0.39±0.11)μg/mL、(0.30±0.04)μg/mL。實驗結果表明，牽牛子水煎液、多糖組分、脂肪油組分對小鼠具有明顯的化痰或祛痰作用，其中多糖組分最為顯著。

3.3 牽牛子化學拆分組分對小鼠胃排空的影響

表2 牽牛子化學拆分組分對小鼠氣管段酚紅排泌量的影響

注：與空白對照組相比，*P<0.05，**P<0.01。

實驗結果見表3。由表3中數據可知：牽牛子水煎液組與空白對照組(酚紅吸光度0.54±0.18)相比具有顯著提高小鼠胃排空率的作用，酚紅排空率增加到(40.74±11.63)%，從牽牛子各拆分組分來看，酚酸組分能夠顯著增加小鼠胃排空率(P<0.05)。酚紅吸光度下降至(0.25±0.14)，排空率達(53.70±17.28)%。實驗結果表明，牽牛子水煎液、酚酸組分具有明顯增加小鼠胃排空率的作用。

3.4 牽牛子化學拆分組分對小鼠小腸推進功能的影響 實驗結果見表3。由表3中數據可知：牽牛子水煎液組與空白對照組(63.60±3.94)%相比具有顯著提高小鼠小腸推進率的作用，推進率增加到(70.84±3.12)%(P<0.05)。從牽牛子各拆分組分來看，酚酸組、樹脂苷組與空白對照組(63.60±3.94)%相比推進率增加明顯極為(P<0.01)，分別為(72.46±2.92)%和(71.50±2.23)%。實驗結果表明，牽牛子水煎液，酚酸組分、樹脂苷組分均能明顯增加小鼠小腸推進率。

3.5 牽牛子化學拆分組分對大鼠大腸推進功能的影響 實驗結果見表3。由表3中數據可知：牽牛子水煎液組與空白對照組(30.64±2.84)%相比具有顯著提高大鼠大腸推進率的作用(P<0.01)，推進率增加到(37.57±3.64)%，從牽牛子各拆分組分來看，4個拆分組分中多糖組、脂肪油組均對大鼠大腸推進率具有促進作用。其中多糖組極為顯著(P<0.01)，推進率達(45.18±5.49)%，其次脂肪油組分也同樣具有顯著作用(P<0.01)，推進率達(36.21±2.95)%。實驗結果表明，牽牛子水煎液、多糖組分、脂肪油組分具有明顯的增加大鼠大腸推進率的作用，特別是多糖組分尤為突出。

3.6 牽牛子化學拆分組分對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響 實驗結果見表4。由表4中數據可知對照組的小鼠耳腫脹度為(0.015±0.001)g，水煎液組的小鼠耳腫脹度相比對照組明顯減輕，腫脹度分別為(0.013±0.001)g(P<0.05)，腫脹抑制率達到13.3%。從牽牛子各拆分組分來看，比對照組相比，牽牛子酚酸組、樹脂苷組小鼠耳腫脹度明顯降低(P<0.05)，其中酚酸組作用極為顯著(P<0.01)，腫脹抑制率分別為20.0%和13.3%。實驗結果表明，牽牛子水煎液、酚酸組分、樹脂苷組分對二甲苯所致小鼠耳腫脹具有明顯的抗炎作用，酚酸組分作用最為明顯。

3.7 牽牛子性味拆分組分對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的影響 實驗結果見表4，可知0.5 h對照組的大鼠足腫脹率達到(37.62±11.02)%，水煎液組的大鼠足腫脹率相比對照組明顯減輕，大鼠足腫脹率降至(24.28±4.68)g(P<0.05)。從牽牛子各拆分組分來看，比對照組相比，牽牛子酚酸組大鼠足腫脹率明顯降低(P<0.05)，為(22.37±6.01)%。給藥后1 h、2 h、4 h，牽牛子水煎液組、酚酸組與對照組相比，大鼠足腫脹率均具有統計學意義(P<0.05)。給藥后6 h，水煎液組、酚酸組均能極顯著地減輕大鼠足腫脹率(P<0.01)，腫脹率分別降至(16.44±5.21)%和(13.59±6.58)%。實驗結果表明，牽牛子水煎液、酚酸組分對角叉菜膠所致大鼠足腫脹具有明顯的抗炎作用。

3.8 牽牛子性味拆分組分對小鼠碳粒廓清指數及免疫器官的影響 對小鼠單核細胞吞噬作用及對免疫器官的影響實驗結果見表5。由表5數據可知：K值：水煎液組、酚酸組、樹脂苷組和空白對照組比較，增加趨勢具有統計學意義(P<0.05)。α值：水煎液組、酚酸組、樹脂苷組與空白對照組比較，增加趨勢具有統計學意義(P<0.05)。表明水煎液組、酚酸組分、樹脂苷組分對正常小鼠單核細胞吞噬作用具有促進作用，多糖組分、脂肪油組對小鼠單核細胞吞噬作用無顯著性作用。由表5中數據可知：脾指數：水煎液組、酚酸組、樹脂苷組和空白對照組比較，具有統計學意義(P<0.05)，其中酚酸組具有統計學意義(P<0.01)，均能使小鼠脾臟重量顯著增加。以上結果表明酚酸組分、樹脂苷組分可能促進了小鼠脾淋巴細胞功能，對小鼠脾臟生長可能具有促進作用。

3.9 牽牛子性味拆分組分對小鼠血清溶血素抗體生成作用的影響 牽牛子性味拆分組分對小鼠溶血素抗體生成實驗結果見表5。由表5可知，水煎液組與空白對照組比較，無統計學意義(P>0.05)，但是多糖組與酚酸組與空白對照組比較，具有統計學意義(P<0.05)，其HC50值分別達到(349.76±63.90)%。表明酚酸組分對綿羊紅細胞所致溶血素生成具有明顯增強作用(P<0.05)。

3.10 牽牛子性味拆分組分對大鼠在體子宮平滑肌作用 牽牛子性味拆分組分對小鼠在體子宮平滑肌作用結果見表6。由表6可知：大鼠子宮收縮頻率：與空白對照組比較，水煎液組、酚酸組、樹脂苷組均能使大鼠子宮頻率顯著增加(P<0.05)。變化率分別達到(5.40±3.45)%、(5.50±4.45)%、(7.20±5.22)%。大鼠子宮收縮幅度：與空白對照組比較，水煎液組、酚酸組均能顯著增加大鼠子宮收縮幅度(P<0.05)，變化率分別達到(6.02±4.54)%、(8.25±4.29)%。樹脂苷組與空白對照組均具有統計學意義(P<0.01)，變化率達到(8.48±3.12)%。大鼠子宮收縮張力：與空白對照組比較，水煎液組與酚酸組均能顯著增加大鼠子宮收縮張力(P<0.05)，變化率分別達到(4.13±1.34)%、(3.93±1.05)%，而樹脂苷組與空白對照組均具有統計學意義(P<0.01)，變化率達到(4.46±1.12)%。

3.11 基于藥理實驗結果對牽牛子性味拆分組分的聚類分析 將牽牛子性味藥理學實驗獲得的以上所有研究結果，輸入表7中，進行聚類分析。如表8、圖1的聚類分析結果及樹狀圖所示，聚為2類時，多糖、脂肪油為第一類；酚酸、樹脂苷為第二類。由以上結果可以看出，聚成2類進行分析，多糖組分、脂肪油組分為一類，主要與利尿、增加大鼠大腸推進率、化痰有關；酚酸組分、樹脂苷組分為一類，主要對增加胃排空率、增加小腸推進率、抗炎、提高免疫力、興奮子宮有關。

表3 牽牛子水煎液及其化學拆分組分對小鼠胃排空、小腸推進率及大鼠大腸推進率的影響

注：與空白對照組相比，*P<0.05，**P<0.01。

表4 牽牛子化學拆分組分對二甲苯致小鼠耳腫脹及角叉菜膠所致大鼠足腫脹的影響

注：與對照組相比，*P<0.05，**P<0.01。

表5 牽牛子化學拆分組分對小鼠碳粒廓清指數、免疫器官及血清溶血素抗體生成作用的影響

注：與空白對照組相比，*P<0.05，**P<0.01。

表6 牽牛子化學拆分組分對大鼠子宮平滑肌收縮頻率、收縮振幅、收縮張力變化率的影響

注：與空白對照組相比，*P<0.05，**P<0.01。

表7 牽牛子化學拆分組分藥理作用結果及其相應量化數值結果一覽表

注：++(P<0.01)；+(P<0.05)；-(P>0.05)。

表8 聚類分析結果

圖1 聚類分析樹狀圖

4 討論

4.1 從傳統中醫藥學角度對牽牛子藥味進行歸屬研究 以上藥理實驗結果表明，牽牛子具有利尿、增加大腸推進率、促進和胃小腸蠕動、化痰、抗炎、免疫增強、興奮子宮的作用。欲從傳統中醫藥學角度對這些藥理作用進行歸屬，需要將其轉化為傳統中醫藥學的相關論述才能實現。

4.1.1 牽牛子的利尿作用可能是其“苦”味的功能體現 牽牛子所治小便不利，其病因病機為溫熱病邪為陽邪，邪氣內客于臟腑，正氣未衰，正相爭劇烈結于臟腑易化火成毒，郁阻氣液不得小便。溫熱邪氣也易化燥傷陰，若素體陰虛，或誤治療久延津液大傷，小便化源不足而小便不利。根據“治病必求其本”的原則，邪蘊化火者，用苦寒之品直折火勢清瀉邪熱，使邪去氣降，小便自通。牽牛子味苦能泄，能泄有兩個方面的含義，一是指通泄，如瀉下通便，用于熱結便秘。二是指降泄，如降泄肺氣，用于肺氣上逆之咳喘。故苦寒藥物能降泄逆氣，通兩便二若火熱內結臟腑，煎熬津液，郁阻氣機，使氣機逆而不下，津液不得下行。“膀朧者洲都之官，津液藏焉，氣化則能出矣”，若邪熱郁阻津液不得滲入于膀肌，膀朧無氣化之源，則小便不利。牽牛子苦寒清降，以清邪熱，降逆氣，使津氣下達，則小便通矣?？梢姞颗Ｗ拥睦蜃饔每赡苁瞧洹翱唷蔽兜墓δ荏w現。本文利尿實驗研究表明，多糖組分、脂肪油組分是牽牛子發揮利尿作用的物質基礎，所以，多糖組分、脂肪油組分可能是牽牛子“苦”味的物質基礎。

4.1.2 牽牛子的增加大腸推進率作用可能是其“苦”味的功能體現 牽牛子味苦，主入大腸經，通大便氣秘風秘、治大便秘結?？嗪疄a下即用苦寒下奪之品以攻瀉實熱。適用于傷寒由寒化熱邪傳陽明之腑或溫熱邪入中焦，熱盛津傷，導致腸中燥結、大便不通、胸痞腹滿等癥。根據“其下者引而竭之”的治療原則，此類證型，宜用大黃、芒硝、牽牛子等為主藥，以瀉熱結?？嗪疄a下法，并不限于便秘一癥。臨床審證凡腸中確有積滯，即可應用。如食積或積滯中焦，傳導失常而致的泄瀉等癥，可用此法消除積滯，而傳導復其常度。上焦熱盛，亦可使用“苦寒”味下法，引熱下行，使熱邪從大便而出，則上部熱自然緩解，此即上病下取，釜底抽薪之義。屬熱證、實證的便秘，同樣使用苦寒瀉下的法則。單純的熱證便秘，用單純的苦寒瀉下法，因為苦寒瀉下,根據“其下者，引而竭之”的治療原則，便秘病屬里證，法當瀉下；其便秘屬實、屬熱又當苦寒峻下，才能勝任，這就是通常所謂之“急下存津”法。由上可見，牽牛子的增加大腸推進率可能是其“苦”味的功能體現。本文實驗研究表明，多糖組分、脂肪油組分是牽牛子發揮增加大腸推進率作用的物質基礎，所以，多糖組分、脂肪油組分可能是牽牛子“苦”味的物質基礎。

4.1.3 牽牛子的化痰作用可能是其“苦”味的功能體現 牽牛子苦寒，其性降泄，能通利二便以排泄水濕；牽牛子苦泄瀉下而能祛痰逐飲，痰飲去則氣機得暢，喘滿得平；牽牛子苦寒滑利，逐痰瀉水之功甚著。除五臟苦欲補瀉“五味”理論外，《黃帝內經》中還總結了一些與五味功效相關的理論?？嘈怪缚辔赌苄股夏嬷畾猓唧w是指它能泄，有通泄，清泄，降泄。而牽牛子能通利二便以排泄水濕，瀉下而能祛痰逐飲，有逐痰瀉水之功，其性降泄。牽牛子能瀉肺氣，逐痰飲，用治肺氣壅滯，痰飲咳喘，面目水腫者。痰飲如從火化,或邪熱釀液成痰,則為熱飲,治痰飲常用苦寒清熱化痰之法。因此牽牛子祛痰化痰的作用可能是味“苦”的作用。本文化痰實驗研究表明，多糖組分、脂肪油組分是牽牛子發揮化痰作用的物質基礎，因此，多糖組分、脂肪油組分可能是牽牛子“苦”味的物質基礎。

4.1.4 牽牛子的促進胃、小腸蠕動作用可能是其“辛”味的功能體現 氣病即氣機的逆亂和功能的盛衰。在脾胃病中氣病很多，從治療方面，氣壅阻滯則行之，氣弱虛衰則補之，氣逆于上則降之，氣陷于下則升之。如脾胃氣滯可見脘腹痞滿疼痛，可用行氣之法。行氣法能止痛、除脹、運脾、和胃，還有解郁、化痰、祛濕的作用。脾胃居中焦，為全身氣機升降之樞紐，如脾胃氣滯，當升不升，當降不降，郁滯于中，長期以往，則成氣、血、濕、痰、食、火六郁之病，而以氣郁當先，故治郁首先當行氣，行氣活血，疏肝理脾，切貼病機；氣行則血行，氣行則痰濕火食之郁俱解。牽牛子味辛，能行氣除壅滯氣急。氣有余便是火。行氣藥在取得一定療效后，宜中病即止，所謂治氣大法惟在適中，氣積于中，故宜疏順。如果疏導過劑，則又反耗元氣。因此，行氣藥不可過用、久用。而牽牛子辛熱雄烈，泄人元氣，久嚼猛烈雄壯，乃瀉氣之藥，比諸辛藥泄氣尤甚，故胃弱氣虛人禁用。不難看出，牽牛子促進胃、小腸蠕動作用可能是味“辛”的作用。本文胃、小腸蠕動實驗研究表明，酚酸組分、樹脂苷組分是牽牛子發揮促進胃、小腸蠕動作用的物質基礎，因此，酚酸組分、樹脂苷組分可能是牽牛子“辛”味的物質基礎。

4.1.5 牽牛子的抗炎作用可能是其“辛”味的功能體現 炎癥是許多不同類型疾病的一個共同的病理基礎。牽牛子所涉及的病癥“氣分之濕熱”，多見于炎熱暑濕而致濕熱之邪相合，困滯于中焦脾胃，氣機不利，脾胃呆膩；或因外感炎熱暑熱之邪，內而恣食生冷肥膩之品，損傷脾胃，運化失司，濕邪內生的等。其主要相關癥狀應為相當于現代醫學的暑濕感冒，其主要相關癥狀應為“濕熱之邪侵入氣分，以身熱不揚，胸悶腹脹，身目發黃，肢體困倦，嘔惡，尿黃，舌紅苔黃膩，脈滑數等為常見癥的證候。”屬流行病學炎癥癥狀?！督洝吩唬骸靶翞a氣，辛走氣，辛瀉肺”?！侗静輦湟分兄^牽牛子味辛“屬火善走。入肺經，瀉氣分之濕熱，肺主氣，火能平金而泄肺”。《得配本草》謂牽牛子味辛“治氣分之水脹”?！侗静莘纸洝分^牽牛子味辛“屬火，而善走入肺，瀉氣分濕熱”。不難看出，牽牛子味“辛”能瀉氣分之濕熱，與其抗炎作用有關。綜上說明，牽牛子抗炎作用可能是味“辛”的作用。本文研究表明，酚酸組分、樹脂苷組分是牽牛子發揮抗炎的物質基礎，因此，酚酸組分、樹脂苷組分可能是牽牛子“辛”味的物質基礎。

4.1.6 牽牛子的免疫增強作用可能是其“辛”味的功能體現 在本文選擇的藥理學研究指標中，只有免疫增強作用似乎與牽牛子傳統功效較難掛鉤。中醫學認為機體健康狀態的維持，正常生理功能的發揮，關鍵在于陰陽的平衡，疾病的發生在于陰陽平衡的失調，陰或陽的太過或不及都是機體處于病理狀態的表現。將治療免疫疾病的藥物分為免疫抑制藥和免疫增強藥，這與中醫學中的陰藥(寒涼苦酸咸藥)和陽藥(溫熱辛甘藥)作用相似。因此中藥也可分為促進免疫的中藥(屬陽藥)和抑制免疫的中藥(屬陰藥)。牽牛子具有免疫增強作用，可將其歸為陽藥，而牽牛子的“辛”味即體現了其陽藥的特點。本文免疫實驗研究表明，酚酸組分、樹脂苷組分是牽牛子發揮免疫增強作用的物質基礎，因此，同樣進一步說明，酚酸組分、樹脂苷組分可能是牽牛子“辛”味的物質基礎。

4.1.7 牽牛子的興奮子宮可能是其“辛”味的功能體現 破血為活血法之一，即用祛瘀藥中比較峻烈的藥物祛瘀滯、散癥結的方法。破血藥物活血化瘀的能力更強，因而也更容易傷正氣，破血藥物可以用來墮胎。在許多本草著作中都有破血的記載，由于歸類在利水藥中，其活血功效被忽視了。藥理研究也證實破血藥有興奮子宮作用。藥性大辛、大熱或有破氣破血作用?！侗静菥V目》云藥性辛散，能通子宮而破血。辛，能行，能“活血”使血液循環加速，追血下溢，促胎外出；能“破氣”會使氣行逆亂，氣亂則無力固胎。不難看出，辛熱之藥有造成墮胎的危險，破血行氣作用，很容易墮胎。故《隨息居飲食譜》強調：“辛熱多食動火燥液，耗氣傷陰，破血墮胎，故孕婦忌之。”《得配本草》載牽牛子能“破血下胎”，可知其用其辛破血行氣而脫胎，故牽牛子墮胎功效來自于其“辛”味的作用。由上可知，牽牛子興奮子宮作用可能是味“辛”的作用。本文實驗研究表明，酚酸組分、樹脂苷組分是牽牛子發揮興奮子宮作用的物質基礎，因此，酚酸組分、樹脂苷組分可能是牽牛子“辛”味的物質基礎。

綜上所述，從傳統中醫藥學角度可對牽牛子的性味歸屬為：利尿、增加大腸推進率、化痰作用可能是味“苦”的功能體現；促進胃、小腸蠕動、抗炎、免疫增強、興奮子宮作用可能是味“辛”的功能體現。

4.2 基于藥理實驗結果的聚類分析對牽牛子藥味進行歸屬 從聚類分析結果可以看出，聚成2類進行分析：多糖組分、脂肪油組分為一類，結合以上藥理實驗結果以及藥味與藥理作用關聯分析結果，可以判斷其可能為味苦的物質基礎，主要與利尿、增加大腸推進率、化痰有關；酚酸組分、樹脂苷組分為一類，結合以上藥理實驗結果以及藥味與藥理作用關聯分析結果，可以判斷其可能為辛味的物質基礎，主要對增加胃排空率、增加小腸推進率、抗炎、提高免疫力、興奮子宮有關。聚類分析的結果與以上對牽牛子藥味的分類歸屬結果是一致的。

綜上，分別從傳統中醫藥學和現代科學的角度，對牽牛子的拆分組分進行了性味歸屬，二者結論基本一致，即牽牛子的藥味不是單純的苦味，應該是含有苦味和辛味的復合藥味，這也與諸多古代醫籍的記述相一致;牽牛子的利尿作用、增加大腸推進率、化痰作用是其苦味功能的體現，其物質基礎是多糖組分、脂肪油組分;牽牛子的促進胃、小腸蠕動、抗炎、免疫增強作用、興奮子宮等作用是其辛味功能的體現，其物質基礎可能為酚酸組分、樹脂苷組分;牽牛子的苦味和辛味的物質基礎是可拆分的。

本文探索了牽牛子的不同藥味與不同化學拆分組分間的相關性，對各化學拆分組分的藥味進行了歸屬，確定了牽牛子的多糖組分、脂肪油組分分別為其苦味拆分組分,這兩個組分之和為其苦味組分；牽牛子的酚酸組分、樹脂苷組分分別為其辛味拆分組分，此兩組分之和為牽牛子的辛味組分。本文的研究結果，為后續深入開展牽牛子各藥味的物質基礎和作用機理研究、各性味拆分組分和性味組分的四性(氣)研究，以及開展牽牛子性味拆分組分的可組合性研究等奠定了重要的基礎。

本文首次發現牽牛子多糖組分具有較明顯的利尿、瀉下通便、化痰作用，因此，可對該組分進行新藥研發方面的研究，不僅可為擴大牽牛子的臨床應用和資源的綜合開發利用，而且還可為性味理論的研究注入新的意義和遠景。

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(2015-12-09收稿 責任編輯：洪志強)

Evaluation on the Property and Flavor Pharmacology of Chemical Split Fractions from Semen Pharbitidis and Study on Its Flavor Ascription

Sun Yanping1,2，Wang Yanhong1，Yang Bingyou1，Ge Guangbo2，Yang Ling2，Wang Qiuhong1，Kuang Haixue1

(1HeilongjiangKeyLaboratoryofTraditionalChineseMedicinePharmacodynamicMaterialBase，KeyLaboratoryofNorthernMedicineFoundationandApplicationunderMinistryofEducation，HeilongjiangUniversityofChineseMedicine，Harbin150040，China; 2LaboratoryofPharmaceuticalResourceDiscovery，DalianInstituteofChemicalPhysics，ChineseAcademyofSciences，Dalian116023，China)

Objective:On the basis of the property and flavor(PF)and major clinical effectiveness and functions of Semen Pharbitidis(SP)，the corresponding effectiveness evaluation system on the PF pharmacology was established，to carry out the work on the PF pharmacology for chemical split fractions(CSFs)from SP，to find out the correlation between the different flavors and different CSFs，to pinpoint the flavor ascription of the each CSF，and to clarify the flavor material basis of SP.The above work will provide the scientific evidence for the verification of the new assumption on the theory of property and flavor of traditional Chinese medicine(TCMPF theory)，namely ‘one herbal contains X flavors and Y properties(Y≤X)’.Methods:Based on the above new TCMPF theory，the composite pharmacology indexes including diuretic，expectorant，laxative and purgative，anti-inflammatory，immune and uterus stimulant effects were taken as a PF pharmacology evaluation system，to study the biological effects of CSFs from SP and find out the correlation between the different flavors and different CSFs.According to the results of the pharmacological study，literature search and cluster-analysis，the flavor ascription of the each CSF from SP was pinpointed from the perspectives of traditional medicine and modern science，respectively，so that the flavor material basis of SP was clarified.Results:The experimental results indicated that the two polysaccharides and fatty oils from SP possessed obviously urine output increasing，expectorant and large intestine peristaltic rate increasing effects，where polysaccharides presented the very significant effects; the other two CSFs phenolic acids and resin glycosides possessed obvious gastric emptying promoting，small intestine peristaltic rate increasing，anti-inflammatory，immune-enhancing and uterus stimulant effects，where phenolic acids presented the very significant effects mostly.The result of cluster analysis suggested that when the four CSFs were divided into two classes，polysaccharides and fatty oils were gathered into one class，mainly contributing to SP's diuresis，expectorant and large intestine peristaltic rate increasing effects; phenolic acids and resin glycosides were gathered into the other class，mainly contributing to SP's gastric emptying promoting，small intestine peristaltic rate increasing，anti-inflammatory，immune-enhancing and uterus stimulant effects.Conclusion:From the two perspectives of traditional medicine and modern science，respectively，the flavor ascription of the each CSF from SP was pinpointed that the bitter flavor and the pungent flavor could be splittable; SP's urine output increasing，expectorant，and large intestine peristaltic rate increasing effects may be based on its bitter flavor，the material foundation of which would be polysaccharides and fatty oils; SP's gastric emptying promoting，small intestine peristaltic rate increasing，anti-inflammatory，immune-enhancing，and uterus stimulant effects may be based on its pungent flavor，the material foundation of which would be phenolic acids and resin glycosides.

Semen Pharbitidis; Chemical split fractions; Property and flavor pharmacology; Flavor ascription

國家重點基礎研究發展計劃“973計劃”資助項目(編號：2013CB531801)；中國博士后科學基金面上資助項目(編號：2015M581373)

孫延平(1985—)，男，講師，博士，現主要研究方向為中藥藥性研究，E-mail：sunyanping_1@163.com

王秋紅(1969—)，教授，博士生導師，主要研究方向為中藥炮制學，E-mail：qhwang668@sina.com；匡海學(1955—)，教授，博士生導師，主要研究方向為中藥藥性研究，E-mail：hxkuang56@163.com

R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.12.004