原因不明自然流產影響因素臨床探究

摘要：妊娠不足28 w，胎兒體重不足1000 g而終止妊娠者為流產。流產分為人工流產和自然流產。所謂自然流產是指由有種原因導致胚胎或胎兒自動脫離母體而排出體外的現象。我國自然流產占妊娠期總數的10%～15%。目前臨床上已知的導致流產的病因有胚胎因素、母體因素、免疫功能異常及環境因素等，但仍有50%患者不知其發病原因，稱之為不明原因流產。連續2次及2次以上發生原因不明自然流產則稱為原因不明復發性自然流產。有大量研究表明，不明原因的自然流產主要與免疫因素有關。本文通過分析不明原因自然流產的影響因素，從而進一步闡明自然流產的病因，并為臨床治療提供有利的線索及思路。

關鍵詞：不明原因；自然流產；影響因素

自然流產是指在妊娠婦女在自然狀態下，并非人為造成的而發生的流產。在臨床確診的妊娠中，自然流產發生率約為15%。自然流產是婦科常見疾病，如得不到及時處理，可能會遺留生殖系統炎癥、損傷、大出血等，可危及孕婦健康與生命安全。臨床上導致自然流產原因眾多，主要分為胚胎因素和母體因素。對于早期流產常見原因有胚胎染色體異常、母體生殖器官異常、內分泌異常、強烈刺激及不良習慣以及全身性疾病等，而晚期流產大多數是由于宮頸功能不全、母嬰血型不合等所導致[1]。但是臨床上仍有40%～60%用上述病因不能解釋的流產，為不明原因自然流產，其中不明原因自然流產80%與免疫因素有關，本研究針對免疫因素對不明原因自然流產的影響結果報告如下。

1抗磷脂抗體對不明原因的自然流產的影響

人體在正常情況下各種帶負電荷的磷脂位于細胞膜脂質的內層，一般不易被免疫系統識別，一但被識別將會產生抗磷脂抗體。抗磷脂抗體是引起早期和晚期流產的常見原因，它是一種強烈的凝血活性物質，可激活血小板，進而促進凝血，血小板凝集，造成血栓形成，此外，還可造成血管內皮損傷，使局部發生血栓栓塞性胎盤梗死，致使胎死宮內發生流產，近年來，有研究發現抗磷脂抗體可直接與滋養細胞結合以抑制滋養細胞功能，進而影響胎盤著床。

2封閉因子

封閉因子是一種IgG型抗配偶淋巴細胞毒抗體。妊娠夫妻雙方存在在HLA-A，-B類抗原的非相容性，一般情況下封閉因子可直接作用于母體淋巴細胞，與滋養細胞表面特異性抗原相結合，進而阻斷母體與胎兒之間的免疫識別及免疫反應。有研究認為封閉因子也可能是一種抗獨特性抗體，對滋養細胞具有細胞毒性作用，它可直接作用于T淋巴細胞或B淋巴細胞表面特異性抗原受體，從而阻止母體免疫細胞對胚胎組織產生排斥，可使妊娠得到正常維持[2]。但當夫妻HLA抗原不相容性下降，將造成母體免疫應答減弱，打破了母體對胚胎的免疫反應及識別，進而發生流產。

3滋養層細胞抗原

合體滋養層細胞表面不能充分表達HIA，但其表面存在一種特殊的抗原，稱為滋養層抗原。滋養層抗原的抗血清可與淋巴細胞發生交叉反應，形成滋養層淋巴細胞交叉反應抗原。該抗原在功能上能誘導母體產生封閉抗體，使其不能刺激母體形成免疫反應過程。其抗原可調節子宮胎盤的免疫反應，使其能引起抑制性免疫反應，這種反應對胎兒具有保護性作用。但對于自然流產的患者，往往滋養層淋巴細胞交叉反應抗原與配偶相似，不能充分啟動封閉性抗體形成，使得母體對胎兒發生排斥，進而發生流產。臨床上雖然后研究者提出，自然流產可能與滋養細胞表達異常有相關性，但其發病機制尚不明確，有待進一步調查研究。

4細胞黏液分子

在正常的妊娠過程中，胎盤與蛻膜間的各種細胞，細胞與細胞外基質之間，甚至外周血白細胞與妊娠組織之間，有特殊的作用。而這些獨特作用有賴于細胞黏液分子的調節，進而維持正常妊娠。另一方面，蛻膜組織產生干擾素-γ、白介素及腫瘤壞死因子等，這些細胞因子可刺激T細胞活化，從而誘導內皮細胞、滋養層細胞及上皮細胞表面特定黏附分子的表達，促進白細胞黏附分子形成。有研究發現，白細胞黏附分子可能會引起反復自然流產、 早產、胎兒宮內發育遲緩等妊娠期病理變化。不明原因的自然流產婦女在早孕期間，黃體期子宮內膜表達細胞黏附分子1所釋放的可溶性細胞間黏附分子1明顯降低。而細胞間黏附分子1屬于一種細胞誘導因子，可以干擾某些免疫應答，從而降低自然流產患者子宮內膜的蛋白質水平[3]。從這一層面看來，細胞黏液分子可能與流產存在相關性。

5 NKT細胞

近些年來，有研究發現人類外周血中存在另外一種細胞，為NKT細胞，它能表達T細胞的TCR與NK細胞的NKR-P1兩種受體，特別是N能表達Va14TCR，識別CD1抗原，NKR-P1可以識別各種糖鏈。NKT細胞中的CD4和CD8受體，對TCR刺激可產生較多的IL-4及IFNγ，參與Th1/Th2的調節。Th1細胞分泌的白介素2、腫瘤壞死因子、干擾素等，對免疫就有殺傷作用，而Th2可分泌白介素IL-4、IL-5、IL-10等，可主導細胞增殖，可產生抗體和免疫耐受能力，對妊娠起有利作用。在正常妊娠過程中，Th1/Th2的比值的變化主要傾向與Th2，有利于正常妊娠胎盤的生長。當兩者之間比值傾向與Th1時，可能會損傷胎盤滋養細胞及胎兒，導致流產發生。此外，由于蛻膜中NKT細胞數量顯著高于外周血，在孕早期一般呈高水平表達，在孕中晚期呈低水平表達[4]。由此來看，NKT細胞對于維持正常妊娠和流產中其一定影響作用。

總之，對于造成自然流產的原因有多種，考慮可能與胚胎染色體異常、母體生殖器官異常、內分泌異常、強烈刺激及不良習慣以及全身性疾病有關外，免疫因素成為近些年來研究者們對于不明原因導致的自然流產關注的重點，雖然研究取得一定進展，但免疫因素中各種研究結果尚未統一性結論，部分結果間可能會出現矛盾。目前仍有部分研究成果得到證實，現在臨床上可用阿司匹林或小劑量肝素治療抗磷脂抗體陽性的自然流產患者，且已取得顯著效果。但仍有大分部研究結果未得到充分有利的證實，缺乏可靠的臨床治療資料。在臨床采用免疫治療時應慎重。妊娠期免疫系統與非妊娠大不相同，眾多因素均會影響母體免疫功能異常，導致流產發生，對于免疫因素對自然流產的影響因素有待今后進一步研究攻破。

參考文獻：

[1]石晶，姚美玉，侯敬麗.原因不明復發性流產的免疫學研究進展[J].中國婦幼保健，2010，25（12）：1730-1731.

[2]龔倩.封閉抗體與反復自然流產的相關性分析[J].河北醫學，2013，（2）.

[3]顧艷偉.反復自然流產的免疫性抗體因素研究進展[J].齊齊哈爾醫學院學報，2010，（9）.

[4]李彩霞，王曉慧，雷軍強.NK細胞與不明原因早期自然流產的臨床研究[J].實用婦產科雜志，2009，25（7）：433-435. 編輯/張燕