血管性血友病因子的研究進展

摘要：血管性血友病因子（von Wilebrand Factor，vWF）是由內皮細胞和巨核細胞合成并分泌的糖蛋白，在初期止血及血栓形成中起重要作用，并與臨床出血及血栓性疾病密切相關，因此研究vWF的生物學特性和功能對臨床相關疾病的診治具有重要意義。

關鍵詞：血管性血友病因子；血管內皮細胞；結構

血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是生理狀態下止血與血栓形成中的主要糖蛋白之一，由內皮細胞和巨核細胞合成并分泌[1]。由基因突變所致的vWF 缺陷將導致患者出現血管性血友病（vWD）；而vWF的過度表達則在血栓形成中具有重要意義[2]。本文將就血漿vWF的結構、功能及與其相關疾病的研究進展作一綜述。

1 vWF的基因結構、生物學合成以及蛋白質功能

vWF基因位于12號染色體短臂末端（12p12-pter），全長178 kb，包括51個內含子和52個外顯子，轉錄的mRNA長約9 kb，編碼前體蛋白，包括前肽（pro peptide）、成熟亞單位及信號肽[3]。在內皮細胞中，vWF前體合成后信號肽被裂解，形成最初的原-vWF（pro-vWF），2個pro-vWF在內質網中經N-糖基化后C端通過二硫鍵連接形成二聚體。二聚體再運輸到高爾基體，進一步處理，二聚體N端之間再通過二硫鍵連接進一步聚集形成大分子多聚 體[1]。

vWF是一種多結構域、功能的蛋白質，在人體發揮重要作用：在血栓形成過程中通過介導血小板與血管內皮細胞及內皮下膠原的黏附發揮非常重要的作用，主要通過以下幾個途徑：①促發了血栓形成的起始：在血管內皮損傷或高切應力時，可以與血小板偶聯，從而引發了血小板的激活和聚集。②激活Ⅷ因子參與纖維素性血栓的形成：與內皮下多種膠原相結合引起其結構構像的改變， 從而降低其與Ⅷ因子的親和力， 促使凝血因子Ⅷ的釋放。③充當凝血因子Ⅷ載體蛋白，參與了纖維素性血栓的形成過程[4-7]。

2 vWF與血液系統疾病

血管性血友病（von Willebrand disease ，vWD）是臨床上常見的遺傳性出血性疾病，是由vWF基因突變所致[8]。vWD根據vWF量的部分缺乏、質的缺乏及量的完全缺乏分為3型[8]。現有研究指出，可根據vWF瑞斯托霉素輔因子（VWF：RCO）、vWF抗原（VWF：Ag）、因子VIII凝血活性（FVIII：C）和血小板功能分析儀（PFA）-100的參數區分血管性血友病類型[9]。血液惡性腫瘤常伴有凝血功能障礙及纖溶系統異常[10]，這種改變可以直接或間接影響到受累的臟器功能。最近的研究表明，惡性腫瘤凝血功能障礙與腫瘤的發展及轉移相關聯。vWF不僅可作為血液腫瘤判斷病情的指標， 還能預示早期復發[11]。

3 vWF與心腦血管疾病

血循環中vWF主要來源于血管內皮細胞[12]，因此對于血管內皮的損傷極為敏感[13]。2003年有研究提出，可以把vWF作為心血管事件的獨立危險因子[14]。血漿vWF水平會隨著冠狀動脈病變程度的逐級加重而增高，即vWF水平不僅能作為反映血管內皮細胞損傷的重要標志，而且還能夠反映冠狀動脈病變的范圍及程度[15]。慢性房顫（陣發性、持續性和永久性）患者均存在程度不同的血管內皮功能紊亂，在接受抗凝治療的永久性房顫患者中，血漿vwF水平增高仍與患者不良心血管事件及死亡顯著相關[16]。急性心肌梗死（AMI）發生時，冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰處內皮受刺激損傷使血漿vWF水平升高，有研究表明，入院時血漿vWF水平是預測AMI患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后心肌無復流的獨立危險因素，與AMI患者PCI后無復流發生、住院期間主要心血管事件（MACE）發生、平均住院天數相關，對于成功PCI后AMI患者預后評價有一定臨床意義[17]。腦梗死通常與動脈硬化癥，血管內皮細胞損傷和血流通過血管系統有關。有研究指出使用的vWF：Ag作為診斷標志物可能顯著提高診斷治療急性腦梗死的敏感性[18]。

4結論

隨著人們對vWF 生化特征和功能的進一步了解，為血栓形成的機制和抗血栓治療提供了理論依據，將對vWF相關出血及血栓疾病的病情了解、判斷預后與觀察療效治具有重要意義。

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編輯/張燕