惡性黑色素瘤聯(lián)合治療研究進展

摘要：惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一種高度惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚。因該腫瘤易轉移及復發(fā)，臨床上目前沒有較好治療方案能有效控制該病，近年來隨著免疫、生物、靶向治療的興起，使得該病患者的病情、生存期得到了較明顯的改善，然而，其整體治療狀況仍不理想。多方式聯(lián)合治療方案，目前已在MM的臨床治療中開展，雖然其副作用有增大，但治療效果也有一定的提升。

關鍵詞：惡性黑色素瘤；聯(lián)合治療；副作用；療效

MM是臨床上較常見的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，也是發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，年增長率為3%～5%；該病在我國發(fā)病率較低，但近年來增長較快，每年新發(fā)病例達2萬例，已經成為嚴重危害我國人民健康的疾病之一[1]。MM來源于能夠產生黑色素的神經鞘細胞，而神經鞘細胞來源于外胚層，因此惡性黑色素瘤發(fā)生于皮膚的遠較其他組織、器官多[2]。亞洲人種和有色人種中，原發(fā)于皮膚的MM約占50%～70%，最常見的原發(fā)部位為肢端惡性黑色素瘤（即足趾、足底、手指末端及甲下等肢端部位），我國肢端惡性黑色素瘤占所有所有惡性黑色素瘤的41.8%；白種人中，原發(fā)于皮膚的MM約占90%，原發(fā)于粘膜和肢端的MM僅占1%～5%[1]。

1 外科手術治療與其他治療方法聯(lián)合

目前，手術切除仍然是MM的原發(fā)病灶及轉移灶治療的主要手段。國內外對于MM的手術治療有大量研究，對于手術切除原發(fā)病灶周圍正常皮膚范圍的界定還未得到一個統(tǒng)一的標準。20世紀初，有學者建議應切除病灶周圍1英寸正常皮膚和病灶下2英寸正常皮下組織以預防病灶的復發(fā)，20世紀后半葉，由于在推薦的切除病灶外發(fā)現(xiàn)有衛(wèi)星病灶出現(xiàn)，而建議切除病灶周圍4～5cm范圍正常皮膚及組織[3]。1991年，世界衛(wèi)生組織黑色素瘤研究組通過臨床實驗觀察，指出病灶厚度≤1mm，不論手術切緣是多少，均無復發(fā)，厚度1～2mm，切緣為1cm與3cm的患者有局部復發(fā)率的差別，而無生存期的差異。2003年，法國黑色素瘤協(xié)作組臨床試驗研究顯示，病灶厚度≤2mm，手術切緣為2cm與5cm的患者，生存率與局部復發(fā)率無明顯差異。2004年，英國黑色素瘤協(xié)作組通過臨床研究顯示，厚度≥2mm，切緣為1cm與3cm患者，局部復發(fā)率有差別，而總生存率基本一致。對于有局部淋巴結轉移的患者，治療上多采用局部淋巴結清掃。在一項回顧性統(tǒng)計分析研究中發(fā)現(xiàn)，對于腹股溝淋巴結觸診陽性的患者，擴大淋巴結清除范圍相對于單純淺部清掃的患者，其生存率及局部控制率無明顯差異[3]。而局部淋巴結清掃導致肢體不同程度的殘疾，使得淋巴結清除術的范圍難以選擇。對于有區(qū)域淋巴結轉移和（或）遠處廣泛轉移的患者，外科醫(yī)生多采取選擇性淋巴結清掃（elective lymph node dissection，ELND），然而世界衛(wèi)生組織黑色素瘤研究組的研究顯示，一組患者選擇廣泛淋巴結切除術及術后觀察，如有復發(fā)即行ELND， 另一組則為廣泛淋巴結切除術加ELND術，兩組結果比較顯示患者生存率并無差異[4]。對于存在隱匿淋巴結轉移的患者，前哨淋巴結活檢術的運用，可以避免不必要的淋巴結清掃[3]。對于遠處組織或器官轉移的惡性黑色素瘤患者，目前的手術、化療治療等單一的治療方案對患者生存期改善十分有限，中位生存期不超過9個月，3年生存率低于15%[5]。

1.1 手術與化療、免疫治療聯(lián)合 我國學者張晉煜[6]等對足底惡性黑色素瘤進行手術聯(lián)合化療、免疫等綜合治療研究，化療方案為CVD或紫杉醇+順鉑，免疫治療為細胞因子誘導殺傷細胞（CIK）過繼治療，全部病例根據(jù)病灶Breslow厚度分組分為：T<1.5mm，1.5mm≤T<2.5mm，2.5mm≤T≤4.0mm，T>4.0mm分為四期，5年生存率分別為：77.0%，58.5%，26.4%，0。該研究中有部分患者出現(xiàn)用藥后不良反應，但在對癥處理后都得到較好的控制。

1.2 手術與放療治療聯(lián)合 Samlowski等人對44例MM腦轉移患者進行手術聯(lián)合放療研究，患者中位生存期延長至11.1月，1年和2年生存率分別為47.7%、17.7%，而不經治療的患者中位生存期為1～2月[3]。

2化療與其他治療方法聯(lián)合

生物治療：1991年，Marchand等人成功分離了特異性細胞毒性T細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）識別的人類黑色素瘤抗原，隨著T細胞活化的雙信號模式闡明，樹突狀細胞（DC）免疫生物學的進展和人HLA基因測序的完成，使得MM的生物治療得到了進一步的發(fā)展。目前臨床上MM的生物治療主要包括：基因方面，白細胞介素-12（IL-12）基因，粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）基因；細胞因子：INF-α，INF-γ，GM-CSF，IL-2，IL-4，IL-12及IL-18，其中IL-2是最早被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療Ⅳ期MM的細胞因子；樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）疫苗。Michael B.Atkins等人[7]統(tǒng)計分析，在細胞因子治療中，大劑量IL-2治療組， 患者的總體治療效應情況較好，中位生存時間為11.4月，隨訪5年以上，有28（占比10%）位患者存活，其中包括12例患者的MM沒有惡化發(fā)展；而大劑量IL-2治療帶來低血壓、心率失常、肺水腫、發(fā)熱、毛細血管滲透壓增高及一些罕見疾病的副作用，使得該治療局限于臟器功能很好的患者。1995年，F(xiàn)DA批準INF-α用于高危復發(fā)的MM的輔助治療，而大劑量干擾素治療主要副作用為流感樣癥狀、全身中毒反應、骨髓抑制、肝細胞毒性和神經毒性[8]。化療：MM對化療不敏感。氮烯咪胺（達卡巴嗪，DTIC），被FDA批準用于惡性黑色瘤治療有近40年，其至今依然作為晚期MM化療的\"金標準\"。三期臨床研究證實，DTIC客觀有效率（objective response rate ，ORR）只有7%-13%，總生存期（overall survival，OS）5-6個月[9]。為了改善化療療效，臨床已開展聯(lián)合化療方案，主要為CDBT（順鉑+達卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬）及CVD（順鉑+長春新堿+達卡巴嗪）。而有研究顯示，以DTIC為主的多藥聯(lián)合方案與DTIC單藥相比，生存期未見明顯增長，且增加了毒副作用[8]。

2.1化療與生物治療聯(lián)合 生物治療與化療聯(lián)合即\"生物化學治療\"，這一概念早在20世紀90年代提出，是根據(jù)腫瘤病理類型、臨床分期、發(fā)展趨勢和腫瘤的分子生物學行為，結合患者的全身情況，有計劃的聯(lián)合應用化療藥物和生物制劑進行治療，以增加療效及降低毒副作用的個體化治療方案。有研究顯示序貫聯(lián)合應用CVD+干擾素+IL-2的生物化療方案，MM患者中位生存期6個月左右，完全緩解率為21%[10]。文獻報道顯示，誘導生物化療后獲益的MM患者后續(xù)給予低劑量IL-2或GM-CSF聯(lián)合IL-2組與無后續(xù)治療組療對比，維持治療組中患者PFS（無進展生存期）和OS分別是8.1個月和18.5個月，無維持治療組分別是5.9個月和9.3個月，兩組差異有統(tǒng)計學意義，且維持組耐受性良好，累積毒副反應不明顯[11]。三期臨床研究顯示，CVD+IFN-α+IL-2生物化療組與CVD方案化療組對比中，生物化療組可以明顯延長患者PFS，但兩組的OS和1年生存率無統(tǒng)計學差異，而且生物化療組重度毒副反應發(fā)生率較高，目前沒有研究能充分證明生物化療治療能作為MM的常規(guī)治療[9]，但生物化學治療在MM臨床上的治療效果是肯定的。

2.2化療與靶向治療聯(lián)合 靶向治療，通過靶向作用腫瘤細胞的基因而改變其信號傳導異常，而達到抑制或消除腫瘤細胞，主要有索拉非尼（sorafenib）、威羅菲尼（Vemurafenib）、抗CTLA-4單克隆抗體、Oblimerson、貝伐單抗。Sorafenib主要從兩個方面發(fā)揮抗腫瘤作用，其一它可以通過抑制RAF/MEK/ERK 信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另外它又可通過抑制VEGFR 和PDGFR 而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。Vemurafenib于2011年，被FDA批準治療晚期MM的藥物，是最早被批準的基因靶向治療藥物。三期臨床試驗顯示，其單藥組與DTIC組比較，患者的OS及ORR均明顯高于后者；Vemurafenib治療早期易發(fā)生耐藥，同時其大劑量的使用引發(fā)的關節(jié)痛、脫發(fā)、致癌性等副作用[8]，使得其單藥使用受限。McDermott DF[11]等人二期臨床試驗比較索拉非尼+DTIC組與DTIC單藥組對進展期惡性黑色素瘤療效，結果顯示聯(lián)合組ORR及PFS明顯提高，聯(lián)合組PFS為21.1w，單藥組為11.7w。IPi是一種抗CTLA-4單克隆抗體，其能特異性阻止B7與CTLA-4結合，而引起抗腫瘤反應，臨床三期研究對比IPi與DTIC聯(lián)合組與DTIC單藥組對于MM患者治療分析顯示，聯(lián)合治療組OS及3年生存率均明顯高于單藥組[12]。Oblimerson是bcl-2反義寡核苷酸，促進細胞凋亡。臨床研究比較Oblimerson聯(lián)合DTIC與單藥DTIC組在MM治療中療效分析，結果顯示聯(lián)合組的有效率、PFS為13.5%，2.6個月，而單藥組為7.5%、1.6個月[9]。貝伐單抗是一種抗血管內皮生長因子單克隆抗體，可拮抗血管內皮生長因子的促進MM生長及轉移作用。2010年美國臨床腫瘤學會的關于DTIC聯(lián)合貝伐單抗的二期臨床試驗顯示，42.4%的患者臨床獲益（病變穩(wěn)定+病灶部分緩解≥24w），且PFS較長，毒副反應可控制[9]。

3 物理治療與其他治療方法聯(lián)合

3.1冷凍與外科手術治療聯(lián)合 液氮（-196℃）冷凍治療在臨床上使用較廣泛，利用其冷凍效應來殺死細胞，MM在約-7-4℃時不能抵御冷凍損傷而遭到破壞，而正常皮膚細胞、黏膜角化細胞及成纖維能耐受-35-20℃而不被冷凍損傷，冷凍破壞癌瘤組織還能激發(fā)宿主對腫瘤的免疫反應，同時冷凍使局部血流減慢而導致微循環(huán)栓塞、導致細胞缺氧甚至死亡，進而導致局部血流的淤滯，在一定程度上阻止惡性黑色素瘤的轉移[13]，因而冷凍治療在MM治療中能得到應用。段玉芹[14]等人對56例口腔黏膜惡性黑色素細胞瘤患者治療結果分析，冷凍治療加手術聯(lián)合治療方案，在3年及5年生存率上，比單純手術組及單純冷凍組都高。蘇彤等人[15]對口腔黏膜惡性黑色素瘤臨床療效觀察分析，其中3例患者進行冷凍加手術治療，平均生存期56個月。

3.2冷凍與生物治療聯(lián)合 蔣盼[16]等人對5例無手術切除指征的晚期口腔惡性黑色素瘤患者臨床治療觀察顯示，5例患者均采用冷凍聯(lián)合改良細胞因子誘導殺傷細胞（iCIK）治療，其平均生存期大于31.8月，且累積副作用不明顯。

3.3放療與外科手術治療聯(lián)合 MM對單純放療不敏感，曾被認為是一種抗輻射的腫瘤。統(tǒng)計研究顯示，術后輔助放療比單純手術治療，在局部病灶控制率上要高于后者；對于淋巴轉移大于4個，伴有淋巴結外轉移的復發(fā)率較高的患者，進行術后放療對疾病的控制仍然是有益，對于病灶Breslow > 4.0 mm伴有潰瘍或者衛(wèi)星病灶的，使用輔助放療，對疾病控制是有效的[17]。

4結論

MM患者目前整體治療效果依然不理想，患者生存期的延長總體上不明顯。相信在不久的將來，隨著科研工作者對于各種MM治療方法的機制的深入研究，找到不同療法間的互補的抗腫瘤機制，結合患者的具體病情，研制出既增強抗腫瘤能力又能降低副作用的多方法聯(lián)合治療的個性化治療方案，讓MM整體治療效果得到進一步提升。

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