鉀離子通道相關疾病

摘要：鉀離子通道種類繁多，分布廣泛，功能復雜，參與多種疾病的發生發展。離子通道病的提出，為許多疾病的治療提供了新的思路。本文就鉀離子通道相關疾病做一簡要綜述，為臨床新藥的研究提供精確的分子靶點。

關鍵詞：鉀離子通道；相關疾病；離子通道病

在離子通道中，鉀離子通道是目前發現的亞型最多、功能最復雜的一類離子通道，也是臨床與科研的熱點領域[1]。新近研究發現鉀離子通道與很多疾病有關系，并提出了\"離子通道疾病\"這一概念。復習相關文獻，總結鉀離子通道具體與哪些疾病有關或關系較為密切，為鉀離子通道制劑的臨床應用提供參考。

1 鉀離子通道的分類

鉀離子通道是一類存在于生物膜上并對鉀離子具有一定選擇性通透能力的蛋白復合物，它能控制細胞膜內外鉀離子的動態平衡，調節細胞膜電位，參與一系列生理或病理生理過程[2]。鉀離子通道的分類很多，根據鉀通道的特性分為5類，簡述如下。

1.1 電壓依賴性鉀通道（Kv） 電壓依賴性鉀通道（Kv）[3]，又稱電壓敏感性鉀通道（Kv），根據PCR等技術，Kv又可分為Kv1 ，Kv2，Kv3，Kvβ等若干類型，每一類型通道根據不同功能又可分為若干亞型，如；Kv4.2 ，Kv1.3，Kv1.5等，亞型之間電生理與藥理學功能有很大不同；此外，Kv通道超家族包括Kvα亞單位和輔助亞單位兩部分，根據Kvα亞單位的編碼來源，Kv通道超家族又可分為三大亞家族分別是：Shaker 類Kv 亞單位、ether-a-go-go（eag） 類Kv亞單位、KvLQT1 （KCNQ） 類Kv 亞單位[4]。

1.2 瞬時性外向鉀通道（transient outward K channels，Ito） 瞬時性外向鉀通道，主要位于心肌細胞膜上，參與形成去極化時的一過性外向鉀電流（Ito）。影響動作電位的時程和興奮的傳導，參與心率失常的發生。

1.3 內向整流鉀通道（Inwardly rectifying K+ channel，Kir） 內向整流鉀通道（Kir），目前已發現其7種類型，分別為Kir1～7 ，每一類型又分為若干亞型。

1.4 雙孔鉀通道（tandem-pore-domain potassium channels，K2p） 雙孔鉀通道（K2p），是新發現的負責編碼背景鉀電流的一類亞型超家族， 根據通道分子結構和調節方式的不同，K2p可以分為6類：①TWIK（tandem-pore-domain weakly inward rectifying potassium channe1），包括TWIK-1和TWIK-2；② THIK（tandem-pore-domain halothane-inhibited potassium channe1），包括THIK-1和THIK-2；③ TASK（TWIK-related acid-sensitive potassium channe1）包括TASK-1，TASK-2，TASK-3和TASK-5； ④TALK（tandem-pore-domain alkaline-activated potassium channe1），包括TALK-l和TALK-2；⑤ TREK（TWIK-related arachidonic acid-sensitive and mechano-gated potassium channe1），包括TREK-1，TREK-2和TRAAK；⑥ TRESK（TWIK-related spinal cord potassium channe1），包括TRESK-1，TRESK2和TRESK-3[2]。

1.5 其他類型 包括三磷酸腺苷敏感鉀通道（ATP sensitive K+ channels，KATP） 、乙酰膽堿敏感性鉀通道（the acetylcholine activated K+ channels，KAch）和鈣激活性鉀通道（ Ca2+ activated K + channel，Kca），其中Kca既具有電壓依賴性， 也具有鈣依賴性，可分為三個亞家族： 大電導鈣激活性鉀通道（Bkca）、中電導鈣激活性鉀通道（Ikca）、小電導鈣激活性鉀通道（Skca） [3]。

2 鉀離子通道相關疾病

目前研究發現，鉀離子通道的異常是心律失常、神經精神系統疾病、腫瘤等許多疾病的病因。

2.1 心律失常 心律失常使心臟泵血功能受損，是嚴重的心臟疾病 。鉀通道介導的鉀電流是復極電流的重要組成部分，鉀通道的重構是導致復極異常和動作電位時程（action potential duration，APD）延長的最重要機制，也是導致心律失常發生的重要因素[5]。目前，關于心臟的鉀離子通道的分布研究較多，相對較明確。上述5類鉀通道在心肌細胞上都有分布，且都與心律失常的發生、發展密切相關[6]。

2.1.1 心房纖顫 心房纖顫（簡稱房顫，AF）是臨床最常見的心律失常，是嚴重心房電生理活動紊亂現象，其發病率、病死率較高[7]。近年來研究表明，心房電重構是房顫發生的主要原因，并已發現房顫誘導的這種電生理改變與Kv1.5鉀通道的重構有關[8]。也有研究稱，心肌細胞膜上廣泛分布的鉀離子通道相關基因單核苷酸多態性與房顫發生休戚相關[9]。鉀離子通道中的內向整流鉀離子通道，及電壓門控鉀離子通道的基因多態性與房顫的發生、發展、維持甚至遺傳有關[7]。亦有研究指出慢性AF時KAch電流密度的改變與KAch基因表達下調呈正相關[10]，同時KAch電流的絕對值降低。AF的相關改變亦與延遲整流鉀通道Kv的亞單位轉錄和翻譯下調一致，Kv4.3的mRNA轉錄和蛋白質表達水平都發現有下調，而內向整流鉀電流的mRNA和蛋白質表達水平都有所增加[11]。

2.1.2 先天性長QT綜合征 先天性長QT（LQT）綜合征為一相對罕見的遺傳性疾病[1]。研究發現，Kv5及Kv6型離子通道蛋白基因突變與此綜合征有關[12，13]。此外，新近發現，構成乙酰膽堿鉀通道（KAch）亞基的Gly387Arg基因的突變是先天性長QT綜合征的病因之一[14]，而且KAch與心房顫動等室上性心律失常也密切相關[15]。

此外，心肌組織Kv4.3鉀離子通道基因表達下調可能是睡眠剝奪致心律失常的機制之一[16]。沈[17]等研究發現，Kv4.2基因表達上升，可能減少心肌梗死后心律失常發生。研究還發現，心衰時，心室肌細胞的非鈣離子依賴性的一過性外向鉀電流（Itol） 密度下調30% ，Kv4.3 mRNA含量減少。內向整流電流（Ikl）的異常主要見于遺傳性的心律失常，但也可能合并心力衰竭存在[5]。

2.2 神經精神性疾病 鉀離子通道廣泛分布于神經系統，主要參與各種生理和病理作用，如膜興奮性的產生、神經遞質的釋放、神經元細胞的增殖和退化，以及神經網絡的信號傳遞等。目前很多研究發現，鉀通道與神經系統的很多疾病有關，如共濟失調、癲癇、多發性硬化、抑郁、獲得性肌強直等。

2.2.1 共濟失調 發作性共濟失調（episodic ataxia，EA）是一類少見的常染色體顯性遺傳病，其中EA1型，即發作性共濟失調伴肌纖維顫搐，是由位于12p13上編碼電壓門控鉀離子通道kvl.lα亞單位的基因KCNA1突變引起的；陣發性舞蹈手足徐動癥伴發作性共濟失調，基因定位于1p上，與鉀離子通道有關[18]。

2.2.2 多發性硬化 多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）是中樞神經系統常見的慢性炎癥性自身免疫性疾病。近年來，發現多種與自身免疫相關的炎癥細胞胞膜上呈現異常分布的鉀離子通道。有研究表明阻滯鉀離子通道能夠影響炎癥細胞活性和功能，從而起到控制和調節炎癥反應的作用[19]。國外研究發現T淋巴細胞鉀離子通道Kv1.3和IKCal對于啟動和維持免疫反應至關重要，兩者都可能成為特發性視神經炎（ION）免疫抑制的潛在靶點[20]。

2.2.3 睡眠性呼吸暫停綜合癥 TWIK相關酸敏感鉀離子通道（TASK）的TASK-1和 TASK-3在腦干的化學感受器神經元上廣泛分布 ，并對與呼吸調節相關的神經遞質敏感。TASK-1在大鼠呼吸中樞表達量的增加可能參與了睡眠呼吸暫停的發生。間歇性缺氧伴高碳酸血癥可上調TASK-1、TASK-3的表達。

2.2.4 癲癇 最早的研究發現，引起癲癇發作的神經異常放電與細胞內外離子特別是K+失常有關，認為細胞外K+濃度升高，導致神經元興奮性增高，引發癲癇發作。Kitamura研究發現，抑制鉀離子通道，可引起癲癇發作。Kir4.1的編碼基因KCNJ10是小鼠和人癲癇的易患基因，此基因的缺失導致Kir4.1合成障礙并引起癲癇。遺傳性癲癇也是一種離子通道變異引起的疾病， 現在認為與電壓依賴性鉀通道、中樞膽堿受體及中樞鈉、鈣離子通道的突變有關。

2.2.5 其他神經精神性疾病 Pongs 實驗室在水迷宮和食物選擇性實驗中發現，小鼠的 Kvβ1. 1 可能參與某種類型的學習記憶。目前已探明， 非癥狀性顯性發展性耳聾（DFNA2） 或稱顯性先天性兒童早期耳聾的形成與 KCNQ 鉀通道亞單位家族的一個成員KCNQ4的其突變有關[4]。目前認為帕金森病（ Parkinson s' disease， PD ）的發生與KATP和Kv的功能異常密切相關， 其在PD的病理生理過程中具有重要作用。最新的研究表明，內向整流性鉀離子通道（Kir）在腦水腫的發生中有著重要的作用。獲得性神經性肌強直，既可由編碼鉀離子通道的基因發生先天性突變導致（ 如良性家族性新生兒驚厥） ， 也可由體內出現針對鉀離子通道的抗體引起（ 如獲得性神經性肌強直）。

此外，還有研究表明，可能有多種類型的電壓依賴性鉀離子通道參與了抑郁的調節過程，而且還可能是直接通過影響神經遞質的分泌來實現的。

2.3 腫瘤 目前很多實驗證實過度增殖的腫瘤細胞可能和鉀通道有關聯，腫瘤的分型、惡性程度也與鉀通道有關。人類的多種惡性腫瘤，如結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等均發現IKCa通道明顯增加，使用IKCa通道特異性抑制劑能明顯減慢腫瘤細胞的增殖與腫瘤組織的生長。據報道，電壓門控式鉀離子通道（Kv）阻滯劑可以抑制卵巢上皮性癌細胞的增值。Kv3.4mRNA和Kv3.4蛋白與頰黏膜癌變有關，大鼠口腔黏膜癌變各階段的異常變化與Kv3.4的轉錄過程有關，Kv3.4蛋白改變可作為臨床診斷頰黏膜癌前病變的指標。

2.4 其他 余穎聰等研究發現，鉀離子通道開放劑對潰瘍性結腸炎大鼠具保護作用。 Bartter's綜合征，是一種常染色體隱性遺傳病，表現為低鉀性堿中毒、高鈣尿、血清醛固酮和血漿腎素活性增加，而血壓正常。腎外髓鉀通道的突變可導致該綜合癥。支氣管平滑肌細胞電壓依賴性鉀通道活性降低，可能為哮喘的發病機制之一。缺氧性肺血管收縮機制與Kv型通道有關。全麻機制的研究結果表明靜脈麻醉藥的效能與Kv型通道的活性增強有關[1]。Kvl.3鉀離子通道阻滯劑PAP-1能抑制大鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展，可能是通過抑制T淋巴細胞Kvl.3鉀離子通道的表達，從而進一步影響T淋巴細胞的激活和某些功能。此外，還有報道稱，前列腺細胞鉀離子通道的表達減低與前列腺癌的發病有關。

3 展望

目前，離子通道疾病的提出，使得對許多疾病發病機理從分子水平有了進一步的認識，并為臨床治療及預防這類疾病提供了理論基礎。如上所述，鉀離子通道的相關疾病很多，許多疾病的責任基因的亞型已經很明確，這就為臨床新藥開發提供了精確的分子靶點。但是，目前鉀離子通道制劑選擇性差，所以醫藥行業的離子通道制劑向通道亞型制劑的發展成為治療離子通道疾病的必然，可使人類疾病的治療邁上新臺階。

參考文獻：

[1]徐世元，歐陽葆怡.鉀離子通道分類標準化的建議及在科研與臨床中的意義[J].國外醫學（麻醉學與復蘇分冊），2003， 24（6）：322-326.

[2]袁建清，謝敏杰，王偉.雙孔鉀通道在鼠類中樞神經系統中的表達和功能[J].神經損傷與功能重建，2010，5（1）：57-59.

[3]牛青芝，李建光，程路峰.鉀通道的研究進展[J].新疆醫科大學學報，2006，29（ 10）：1007-1009.

[4]金宏偉，王曉良.電壓依賴性鉀通道與人類神經性疾病[J].生理科學進展，2002， 33（1）：21-25.

[5]趙冬冬，魏毅東.心力衰竭與心肌細胞鉀離子通道（上） [J].中國循證心血管醫學雜志，2011，3（2）：162-165.

[6]肖劍鋒，王勇，沈建新.心肌鉀通道的研究進展[J].醫學綜述，2008， l4（4）：512-514.

[7]馬曉蕓 ，木胡牙提·烏拉斯漢.鉀離子通道基因多態性與心房顫動易患性的研究進展[J].醫學綜述，2011，17（21）：3217-3219.

[8]韓斌，邱峰，商國華.風濕性心臟瓣膜病患者鉀離子通道特性變化的實驗研究[J].吉林醫學，2010，31（31）：5493-5495.

[9] Xia M，Jin Q，Bendabhou S，et a1.A Kir2.1 gain of function mutation underlies familial atrial fibrillation[J].BiochemBiophys Res Commun，2005，332（4）：1012-10l9.

[10]Kneller J，Zou R，Vigmond EJ，et a1.Cholinergie a trial fibrillation in a computer model of a two-dimensional sheet of canine a trial cells with realistic ionic properties[J].Circ Res，2002，90：73. [11]徐凱，張家薇.心房顫動離子通道重塑機制[J].現代醫藥衛生，2011， 27（11）：1657-1658.

[12]Yost CS.Potassium channels-Basic aspects， furmtional roles，and medical significance[J].An esthesiology，1999，90：l186-1～3.

[13]Ruppers berg JP.1ntmeellulsr regulsti Oll of inward rectifier K currents[J].P flugers Arch，2000，441：1-l1.

[14]Yang YZ，Yang YQ，Liang B，et a1.Identification of a Kit3.4 Muta.tion in Congenital Long QT Syndrome[J].The American Journal of Human Genetics，2010，86：872.

[15]袁章利，張樹龍.乙酰膽堿激活的鉀離子通道在心肌中的分布特點及其電生理作用[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2011，25（5）：437-441.

[16]張亞晶，盧才義，張玉宵，等. 睡眠剝奪致大鼠心律失常的KV 4.3鉀離子通道機制研究[J].解放軍醫學雜志，2011， 36（3）：289-292.

[17]沈文志， 王德國， 張鳳祥，等. 骨髓間充質干細胞移植對心肌梗死后心室肌細胞鉀離子通道 KV4.2的影響[J].中華心律失常學雜志，2010，14（3）：224-227.

[18]畢建忠，王萍，李大年.發作性共濟失調與離子通道病的研究進展[J].國外遺傳學分冊，2004，27（6）：368-363.

[19]羅家明，秦新月. 多發性硬化炎癥細胞鉀離子通道的研究進展[J].墾際內科學雜志，2008，35（3）：151-154.

[20]劉 玨，李平華.鉀離子通道在特發性視神經炎發病中的作用研究進展[J].眼科研究， 2009，27（11）：1054-1056.

編輯/成森