兩性霉素B霧化吸入聯合氟康唑治療肺念珠菌感染

摘要：目的 評價兩性霉素B霧化吸入聯合氟康唑靜脈注射治療肺念珠菌病的療效及安全性。方法 對61例肺念珠菌病患者治療結果進行回顧性分析。結果 治療組和對照組臨床綜合痊愈率分別為83.87%和60.00%，療程分別為（13.69±3.85）d和（17.57±4.92）d，致病菌株清除率分別為100.00%和76.67%，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療組和對照組有效率分別為93.55%和83.33%，差異無統計學意義（P>0.05）；不良反應發生率分別為6.45%和6.67%，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 兩性霉素B氧氣霧化吸入聯合氟康唑注射劑治療肺念珠菌病能提高治愈率，縮短療程，不良反應發生率無明顯增高。兩性霉素B霧化吸入聯合氟康唑靜注是治療肺念珠菌病安全有效的方法之一。

關鍵詞：肺念珠菌病；兩性霉素B；氟康唑

肺念珠菌病是最常見的侵襲性肺部真菌感染，氟康唑治療有效，但隨著臨床應用的普及，特別是非白念珠菌感染比例的上升，且耐藥率呈上升趨勢，臨床療效呈下降趨勢。采用增加氟康唑每日用量或換用伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈治療，無疑增加患者費用，我們采用霧化吸入兩性霉素B聯合氟康唑注射劑治療肺念珠菌病，取得了較滿意的效果。現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 61例均為住院患者，均符合肺念珠菌病的診斷標準[1]，其中11例確診，50例臨床診斷。念珠菌支氣管炎27例，念珠菌肺炎34例。基礎疾病：慢性阻塞性肺疾病9例，系統性紅斑狼瘡12例，淋巴瘤13例，白血病17例，肺部腫瘤患者7例，無基礎疾病者3例。治療組31例，男20例，女11例，年齡（58.6±7.5）歲。對照組30例，男20例，女10例，年齡（59.2±6.9）歲。兩組在年齡、性別比例、病種和病情嚴重程度的分布等方面差異無統計學意義（P>0.05），肝腎功能均正常。對唑類藥物有過敏史者、嚴重呼吸困難不能耐受氧氣霧化吸入者、妊娠及哺乳期婦女以及為克柔念珠菌感染者均為排除對象。

1.2 病原學確定 留痰前用3%過氧化氫溶液含漱數次后，咳出深部痰立即送檢，痰培養3次以上均有念珠菌生長，或經纖維支氣管鏡保護性毛刷獲取標本或灌洗液培養出念珠菌。

1.3 給藥方法 治療組給予氟康唑（大扶康）注射劑（200mg/100ml，輝瑞制藥有限公司產品）200mg靜脈滴注，1次/d，首劑加倍，同時給予兩性霉素B注射劑（上海先鋒藥業公司產品）12.5mg溶于10ml注射用水中氧氣霧化吸入，2次/d，療程2～3w，具體療程視具體病情而定；對照組單用氟康唑注射劑治療，劑量、方法、療程同治療組。所有患者均根據基礎病給以相應的治療和支持對癥處理。

1.4 觀察指標 癥狀及體征：觀察咳嗽程度、痰量及性狀、發熱、呼吸困難及肺部啰音等指標。實驗室檢查：所有患者治療前及療程結束后第1d作真菌涂片及培養。治療前、中及療程結束后均檢查：血、尿、糞常規；肝腎功能；胸部X片或CT及心電圖等。

1.5 療效評價標準 臨床療效判斷標準：按衛生部頒布的抗菌藥物臨床研究指導原則分痊愈、顯效、進步和無效四種。①痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原菌檢查均恢復正常；②顯效：病情明顯好轉，但上述四項中有一項未完全恢復正常；③進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；④無效：用藥72h，病情無明顯改善或加重。痊愈和顯效合計為有效。真菌學療效判斷標準：分為清除、部分清除、未清除、替換和再感染。①清除：治療結束后培養無致病菌生長；②部分清除：原有多種致病菌中有幾種已被清除；③未清除：治療結束后培養原致病菌依然存在；④替換：在治療結束后1～2d分離到一種新的致病菌，但沒有任何臨床癥狀，不需要進行治療；⑤再感染：在治療結束后1～2d分離到一種新的致病菌，并出現新的感染癥狀和體征，需要給予治療。

1.6 統計學處理 用SPSS13.0統計軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；組間臨床療效、真菌清除率及不良反應采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床綜合療效比較 治療組痊愈率明顯高于對照組（P<0.05）；治療組和對照組有效率差異無顯著性（P>0.05）。療程分別為（13.69±3.85）d和（17.57±4.92）d，差異有顯著意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者呼吸道系統癥狀、體征消失情況分析 觀察組患者的咳嗽、咳痰、發熱、呼吸困難、肺部啰音等的消失時間均較對照組患者短，經t檢驗，P值均小于0.05，有顯著差異。但消失率之間差異卻無顯著（見表2）。

2.3 真菌學療效分析 兩組致病真菌清除率差異有顯著（P<0.05），見表3。

2.4 不良反應 治療組不良反應率為6.45%，1例輕度頭痛，1例食欲減退減退，均可耐受，未作特殊處理。對照組不良反應率為6.67%，其中1例GPT由30U/L升至120U/L，停藥1w后自行恢復正常，1例為惡心未吐，可耐受，未作特殊處理。兩組不良反應率無顯著差異（P>0.05）。

3 討論

肺部為侵襲性真菌感染的常見部位[2，3]。隨著人口老齡化、廣譜抗生素、腎上腺皮激素及免疫抑制劑的廣泛應用，使許多患者的機體免疫力下降，造成機體微生態失衡，條件致病菌得以大量繁殖而真菌感染呈上升趨勢。由于肺念珠菌病患者多身體一般情況差，如存在惡性腫瘤、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、肺心病、風濕病、慢性腎炎等多種基礎疾病，給治療帶來一定困難，病死率高。唑類藥物的臨床應用給真菌治療帶來了新的希望，但由于近年臨床的廣泛使用，其耐藥株不但出現[4]。兩性霉素B療效可靠可靠，但其毒性大限制了其在臨床應用，兩性霉素B脂質體劑型（AmBisome）、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈價位較高，臨床應用受到限制。采用兩性霉素B霧化吸入，克服了靜脈給藥毒副作用大的缺點，同時聯合氟康唑靜脈注射治療，增加了臨床治愈的機率。

治療組31例肺念珠菌病患者應用兩性霉素B與氟康唑聯合治療，臨床治愈率為83.9%，高于單用氟康唑治療的對照組（P<0.05）；療程為（13.69±3.85）d，較對照組的（17.57±4.92）d明顯縮短（P<0.05），治療組患者的咳嗽、咳痰、發熱、呼吸困難、肺部啰音等的消失時間均較對照組患者短，經t檢驗P值均小于0.05，提示兩者聯合用療效增加，療程縮短。

兩者聯合用療效增強，可能與以下因素有關：①兩藥作用機制不同，氟康唑是真菌羊毛甾醇-14a-去甲基化酶（P45014DM）抑制劑，通過抑制羊毛甾醇-14a-去甲基化酶，14a-去甲基化酶在細胞內積蓄，引起細胞滲透性紊亂而導致細胞死亡[5]；而兩性霉素B是通過與真菌細胞膜的麥角甾醇結合，使細胞膜產生多孔性，細胞內液外溢而導致細胞死亡；②霧化吸入后，氣管內藥物濃度較高，霧滴細小均勻，可滲入細侵襲性及肺泡，藥物在病灶局部直接發揮殺菌作用；③霧化吸入可使呼吸道保持濕潤，使痰變稀薄易咳出。

目前，因技術條件所限，許多地方仍不能鑒別真菌種類及做藥敏試驗，因此，聯合用藥，擴大其抗菌譜，可達到更好的治療效果。當然，部分極度衰竭患者不能耐受霧化吸入是其缺點，另外，本組觀察病例數較少，兩者聯合應用可能有其他少見不良反應未觀察到，有待臨床大樣本觀察研究。

參考文獻：

[1] 中國侵襲性肺部真菌感染工作組.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）[J].中國實用內科雜志，2006，26：1748-1751.

[2] Kuiper L，Ruijqrok FJ.A review on the clinical use of inhale amphotericin B[J]. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2009，22：213-227.

[3] M Proesmans，F Vermeulen， M Vreys，et al.Use of nebulized amphotericin B in the treatment of allergic bronchopulmonary asperillosis in cystic fibrosis[J].INT J Pediatr，2010，37：62-87.

[4] Rex JH， Rinaldi MG， Pfaller MA. Resistance of candida species to fluconazole[J]. Antimicrobial Agents Chemotherapy，1995，39（1）：1-8.

[5] 趙柳亞，曹穎瑛，姜遠英. 兩性霉素B聯合用藥的研究進展[J].藥學實踐雜志， 2014，32（1）：1-4.

編輯/成森