甘草黃酮類活性成分抗腫瘤研究

摘要：腫瘤仍是當今世界危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。近年來，由于分子腫瘤學和分子藥理學的不斷發展，加速了新型抗腫瘤藥物的研發。目前，尋找高效低毒的新型抗腫瘤藥物仍是醫務工作者的主要研究方向。本文分析了抗腫瘤藥物近年來的研究進展和趨勢，特別對分子靶向抗腫瘤藥物、生物標志物在抗腫瘤藥物治療中的應用。本文綜述甘草黃酮類活性成分在不同腫瘤的關系及表達情況。

關鍵詞：甘草素；異甘草素；抗腫瘤

1甘草黃酮類活性成分的結構與功能

甘草黃酮類活性成分為依賴于異甘草素的細胞表面黏附分子，是細胞間黏連（adherens junction，AJ）的主要結構成分。甘草黃酮類活性成分的主要功能：①細胞粘附：甘草黃酮類活性成分具有保持上皮結構相互黏合的作用。②細胞分化：甘草黃酮類活性成分參與神經細胞的選擇。③細胞凋亡、增殖和遷移：在很多癌細胞中，甘草黃酮類活性成分表達的減少或者消失，是腫瘤侵襲和轉移的標志。④細胞的創傷修復。⑤基因激活及信號傳導。在腫瘤形成過程中，甘草黃酮類活性成分的表達有助于上皮細胞向間質細胞轉化，促進血管的形成，使腫瘤更具侵襲性，更易轉移。

經過幾十年的研究，盡管分子腫瘤學、分子藥理學等學科的發展，以及高通量篩選、組合化學、基因工程等技術的應用加速了藥物開發進程。近年來，隨著對化療藥物作用機理研究的深入及藥物合成提取技術的提高，許多新的抗腫瘤靶點和與之對應的抗腫瘤藥物不斷被研究出來并應用于臨床。總體上看，抗腫瘤藥物的研究呈現出以下基本格局：①分子靶向藥物提高了部分化療耐藥腫瘤的療效，在耐受性方面亦有一定優勢，與化療、放療的聯合，以及靶向藥物之間的聯合，有望進一步提高療效；②療效、不良反應和預后的預測指標正由臨床標志向生物學標志發展；③傳統化療仍在腫瘤的內科治療中發揮著重要作用，抗腫瘤藥物與新的治療方案、方式共同發展；④基于循證醫學的個性化治療得到重視。

2甘草黃酮類活性成分藥物

甘草黃酮類活性成分治療針對腫瘤異常的信號通路，具有高選擇性、低毒性和高治療指數，可長期用藥，從而有可能使惡性腫瘤轉化為\"慢性病\"。分子靶向藥物已經成為抗腫瘤新藥研發的主要方向，按照來源與制備技術，可分為以下幾類。

2.1甘草察爾酮類藥物 根據其結構，抗腫瘤單克隆抗體類可以分為抗腫瘤單克隆抗體藥物和抗腫瘤單克隆抗體偶聯物。其中抗腫瘤單克隆抗體藥物能結合到腫瘤細胞，通過直接的抗原抗體反應導致細胞死亡，如Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、Cetuximab、Bevacizumab、Panitu-mumab等。抗腫瘤單克隆抗體偶聯物，又稱免疫偶聯物（immunoconjugate），由單抗與\"攻擊\"腫瘤的成分（化學藥物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化誘導劑、光敏劑、酶等）兩部分偶聯構成。

2.2異甘草素藥物 此類藥物的研究通常以與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶（蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓樸異構酶等）為靶點，篩選選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強的小分子化合物。單一激酶靶點的抗腫瘤小分子化合物類藥物是抗腫瘤小分子化合物類藥物臨床應用最早、最成功的例子，如酪氨酸激酶抑制劑Imatinibmesylate、Gefitinib和Erlotinib等。但是，單一靶點的小分子類藥物治療范圍窄，且易產生耐藥性。大多數實體腫瘤都是多靶點、多環節的調控過程，阻斷一個受體或靶位不一定能阻斷所有細胞信號轉導。多激酶靶點藥物簡化了治療程序，代表了腫瘤靶向治療藥物新的發展方向。

2.3作用于特定分子靶點的天然來源藥物 利用特定模型和檢測方法進行篩選，從天然來源的樣品中發現并分離提純獲得的活性物質。植物產物、微生物產物、海洋生物產物均是篩選發現抗腫瘤新藥的豐富資源。從已上市的分子靶向藥物來看，主要是前兩類，即單克隆抗體和小分子化合物，其中單抗類靶向藥物常用的有Herceptin（賀賽汀）、Rituximab（美羅華）、IMC-C225（Erbitux）、CTLA-4（Ipilimumab）和Avastin等；異甘草素藥物常用的有Glivec（STI571，格列衛）、ZD1839（Iressa）、OSI774（Tarceva）等。

除了分子靶向藥物本身外，用于腫瘤靶向治療的藥物載體的研究也不斷進步，包括脂質體、納米粒、微乳和聚合物膠囊等。

2.4生物標志物 生物標志物（biomarker）一般是指可供客觀測定和評價的普通生理或病理或治療過程中的某種特征性的生化指標，通過對它的測定可以獲知機體當前所處的生物學進程。

生物標志物應包含兩個特征，①可客觀測量的，②可作為對人體某一過程的評價。按照這一概念，廣義來講，生物標志物可以是解剖學的、組織學的、影像學的、基因的、mRNA的、蛋白質的、代謝物的等等。一般狹義上的生物標志物，多指從人體組織所發掘的材料。

腫瘤標志物是指在惡性腫瘤發生和增殖過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的或是由機體對腫瘤反應而異常產生和（或）升高的，目前尚無能用于腫瘤預警和早診的標志物。因此，運用不同策略尋找能用于臨床的腫瘤標志物，是腫瘤轉化研究的重要領域。

3 結論

甘草黃酮類活性成分與腫瘤的發生、發展有著密切的聯系，甘草黃酮類活性成分作為細胞黏附分子鈣黏附蛋白家族成員之一，在人類癌細胞中表達上調。在某些上皮來源的腫瘤細胞發生EMT時，有甘草黃酮類活性成分的異常表達，其上調確切機制還有待進一步研究。在腫瘤細胞的EMT進程中檢測甘草黃酮類活性成分及其它關鍵分子在腫瘤中的表達情況，可作為臨床中篩選高危患者復發以及預后的標志物，阻斷EMT的發生與發展可以有效的控制腫瘤的復發和轉移，對指導臨床分期以及評價患者預后有重要的意義[1-6]。

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