關于腦缺血再灌注損傷機制及治療

摘要：腦缺血再灌注損傷（CIRI）是一種復雜的病理、生理過程。它由多種機制共同參與，如炎性反應，鈣離子超載，自由基的過度形成，興奮性氨基酸的毒性作用等。各個環節，多種因素共同作用，促進CIRI后腦梗死灶的形成及神經功能的破壞。本文，我們將從CIRI發病機制及藥物治療兩方面進行闡述。

關鍵詞：CIRI；發病機制；藥物研究

腦血管疾病是中老年人常見的致殘原因。缺血性腦血管病（ICVD），它在腦血管病中的發病概率最高。患者腦缺血持續一段時間后，雖然供血量恢復，但功能尚未恢復，且并發嚴重的腦機能障礙，稱為CIRI。CIRI具有發病機制復雜，病因多樣等特點。CIRI不僅危害患者生命及健康，還會給社會及患者家庭帶來巨大的精神及經濟負擔。現今，該病尚缺乏有效的治療藥物[1，2]。故而，研究及探討疾病的病因及藥物治療方法具有重要意義。本文將就此進行綜述。

1疾病的發病機制

1.1自由基 自由基損傷腦組織多發于缺血再灌注期[3]。①氧自由基 氧自由基過多，可造成核酸、蛋白質及脂質的過氧化，破壞機體膜結構，增加膜結構的通透性，促進核酸斷裂、線粒體變性及蛋白質降解。氧自由基過多，還可誘導RNA，DNA，氨基酸等物質交聯，減低物質活性。缺血時，機體內源性的抗氧化系統常無顯著改變，而脂質過氧化物將顯著上升，致使機體氧化、過氧化失衡。再灌注時，產生大量氧自由基，促使脂質過氧化過程繼續，加重細胞的損傷。②NO自由基 它在CIRI發病中，具有神經保護作用及神經毒性。過量的NO自由基可與超氧陰離子結合，促進DNA氧化，抑制其修復，損傷線粒體，促進機體細胞凋亡。

1.2興奮性氨基酸的毒性作用（EAA） EAA是重要的興奮性神經遞質[4，5]。腦缺血時，EAA對腦細胞產生毒性作用。EAA是CIRI的重要環節。EAA包括天冬氨酸及谷氨酸等。腦缺血時，谷氨酸起主要作用。大量谷氨酸激活AMPA谷氨酸受體，繼而激活了磷脂酰肌醇（與Gq蛋白耦聯）的信號轉導系統，致使細胞的通透性改變，Cl-和Na+大量進入腦細胞，隨之，水也被動性的進入細胞，造成腦水腫，最終誘導腦細胞凋亡。

1.3鈣離子超載 腦缺血時，腦細胞能量代謝障礙，細胞內缺乏ATP，鈣離子泵功能失調，鈣離子外流減低。谷氨酸大量釋放，NMDA受體被激活，致使鈣離子內流。細胞無氧代謝，使產H+增加，促進Na+內流，細胞內高濃度的Na+，激活Ca2+/ Na+交換蛋白，進一步加重鈣離子內流。細胞內離子的不均衡分布，將破壞腦細胞防御體系[6，7]。①細胞內Ca2+濃度過高， Ca2+積聚于線粒體，損傷線粒體膜，抑制ATP的合成，繼而導致能量合成障礙。②Ca2+可激活C和A2，促進磷脂分解，產生白三烯、前列腺素等，對腦細胞產生毒性作用。③Ca2+含量過高，使鈣調蛋白含量增加，繼而促進彈性蛋白酶、5-羥色胺釋放，致使腦血管痙攣。

1.4炎性反應 過度炎性反應是CIRI的重要原因。CIRI后，相關炎性細胞產生大量的炎性因子，如黏附分子、趨化因子及細胞因子等。這些炎性因子，促進機體炎性反應，激活內皮細胞，提高組織因子的含量，繼而增加EAA、氧自由基及NO自由基的釋放，間接促進細胞凋亡。

CIRI是一種復雜的病理、生理過程。CIRI由自由基過度形成、EAA毒性作用、鈣離子超載、炎性反應等多種機制共同參與，見圖1。

圖1 CIRI的相關機制

2藥物治療

2.1清除自由基藥物的應用 自由基損傷貫穿于CIRI及腦缺血的多個環節。自由基連鎖反應，是CIRI的主要病因。相關研究證明，及時清除過多自由基，可有效減輕CIRI。

依達拉奉是新型自由基清除劑。該藥物可產生依達拉奉基團。阻斷脂質過氧化過程，保護患者腦細胞。此外，該藥物具有不良反應少、臨床療效好的特點，是治療CIRI的一線藥物。米帕明屬抗抑郁藥。相關研究顯示，該藥有減低NO生產，抑制腦細胞凋亡，保護神經細胞的作用。此外，氧化苦參堿，左卡尼汀等藥物也有清除機體自由基的作用。

2.2緩解炎性反應藥物的應用 頭孢曲松鈉（內酰胺類藥物），可透過機體血腦屏障進入脊髓和腦，然后誘導編碼GLT-1基因，增加該基因的表達，繼而促進谷氨酸的利用，起到保護腦細胞的作用。阿司匹林（非甾體抗炎藥），它具有抗血栓作用。相關文獻提出，阿司匹林可通過抑制CaN升高，抗凋亡，提高Bax/Bcl-2等，起到保護腦細胞的作用。血管生成因子（AFs）是治療缺血性疾病的重要藥物。相關研究表明，AFs具有促進血管生成，增加腦組織血供，促進患者神經功能恢復的作用。

3結論

近年來，腦血管疾病的發病率呈上升態勢，且疾病逐漸年輕化。每年，我國約有300萬人死于缺血缺氧性心腦血管病[4]。及時恢復患者腦組織血供是治療缺血性心腦血管病的關鍵。然而，恢復腦組織血流灌注，又給患者腦組織造成了新的損傷，即CIRI。CIRI是一種復雜的病理、生理過程。它由炎性反應，鈣離子超載，自由基的過度形成，EAA毒性作用等機制共同參與。各個環節，多種因素共同作用，促進CIRI后腦梗死灶的形成及神經功能的破壞。目前，對CIRI的研究多局限于動物試驗，尚缺乏有效的藥物治療方法。動物實驗中發現，CIRI的防治藥物臨床療效多不理想，這可能與CIRI的病機復雜，單一藥物難以達到對抗再灌注造成的病理、生理變化有關。聯合藥理（緩解炎性反應的藥物、清除自由基的藥物、溶栓藥物、麻醉劑、腺苷等），生理（高氧、亞低溫等）治療，可能是防治CIRI的發展趨勢。然而，聯合防治策略的組合方式，實施時間等尚不明確，仍需要進行大量的臨床研究及動物試驗。如何充分利用已知的CIRI發病機制來防治疾病，仍需要我們進一步探討。

參考文獻：

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