經顱磁刺激治療精神疾病的臨床研究進展

摘要：經顱磁刺激（transcraninal magnetic stimulation TMS）是一種在腦的特定部位給予磁波刺激的新技術。由Barker等在1985年首先創立，此后以歐美為中心迅速開發并臨床廣泛使用。該技術可以非侵入的， G A能中間神經元介導的皮質興奮性，為精神疾病提供潛在的神經電生理生物標記。目前，經顱磁技術已經被應用于評估多種精神疾病的大腦皮質興奮性，包括精神分裂癥、抑郁癥、孤獨癥、強迫癥取得了有意義的進展[1]。

關鍵詞：經顱磁刺激；精神疾病；研究進展

1經顱磁刺激輔助治療抑郁癥

TMS是一種神經刺激方法，目前越來越多地被用于抑郁癥等多種精神疾病的治療，其有效性、安全性已得到許多證據的支持。前額葉皮質和邊緣系統是最重要的情感調節區，功能影像檢查、局部腦血流檢查表明額葉前部背外側（DLPFC）是rTMS治療抑郁癥的最佳位點。不同頻率的rTMS對大腦皮層的調節作用也有所不同，高頻rTMS增加大腦皮層興奮性，反之，低頻rTMS則降低大腦皮層興奮性[2] 。在最近一項多中心、大樣本對照研究對301例未服藥的重性抑郁癥患者分別施以高頻左側rTMS治療和假刺激治療，4w后治療組HAMD抑郁分值明顯下降，而對照組HAMD抑郁分值下降不明顯，兩組比較，有統計學意義。結果顯示單獨使用rTMS治療抑郁癥是有效地。Rossini等其結果支持rTMS有加強抗抑郁藥的治療作用。目前對rTMS治療是否增加藥物療效尚不確定。Meta分析探討了高頻左側前額葉rTMS治療抑郁癥的療效，結果顯示高頻左側前額葉rTMS治療抑郁癥效果優于假刺激。Lam等[3]認為rTMS對難治性抑郁癥有一定的療效。Fitzgerald等[4]結果顯示：低頻右側rTMS刺激與高頻左側rTMS刺激療效相當，均優于假刺激。研究發現兩種治療方式對難治性抑郁的療效無明顯差異，而低頻右側治療風險更低、具有更好的耐受性，從而提出低頻右側rTMS治療可能是更好的治療方式。最近，該作者又對低頻右側治療無效的難治性抑郁患者施以高頻左側rTMS治療，結果發現只有部分患者治療有效，認為不同治療方式存在個體差異。Fitzgerald等[5]研究了高頻左側rTMS和低頻右側rTMS聯合應用治療難治性抑郁癥，聯合應用的結果是對治療抑郁癥有效果，而且治療效果持續時間長。上文作者又研究了高頻（6Hz）閾下刺激啟動后施以低頻（1Hz）右前額葉rTMS刺激這一治療方式對難治性抑郁癥患者療效，認為高頻啟動刺激能增強低頻右側前額葉rTMS的治療效果。

2經顱磁刺激輔助治療精神分裂癥

近年來rTMS輔助治療精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀的研究有一些新進展下面加以綜述。

Vercammen等[6]對38例精神分裂癥患者進行rTMS治療，研究結果顯示，采用幻聽評定量表（AHRS）評估幻聽的效果，以幻聽頻率減少30%為治療有效，或陽性和陰性癥狀量表（PANSS）中幻聽條目減少1分認為有改善，結果3組均有改善，但在幻聽頻率條目上，只有左側顳頂葉刺激組顯示評分顯著下降。Freitas等把rTMS治療難治性幻聽的文獻進行薈萃分析后得出rTMS治療有效的結論。任艷萍等[7]研究結果顯示，接受真刺激治療的患者與對照組患者相比治療前后幻聽明顯改善。Montagne-Larmurier[8]對11例精神分裂癥患者采取高頻刺激（20Hz）治療。治療后12d評估時，發現患者的幻聽頻率、嚴重度與基線相比明顯改善，6個月后隨訪，2例患者的幻聽完全消失，并且患者耐受性良好，無不良反應。Bagati等的1項研究觀察了40例患者，隨機分成兩組，分別為藥物聯合rTMS組和單純藥物治療組，結果顯示，聯合治療組的幻聽癥狀較對照組明顯改善，且無明顯不良事件。Rosa等認為rTMS聯合氯氮平治療鞏固性幻聽安全、有效。關于rTMS應用于兒童精神分裂癥的安全性報道更少，Jardri等曾報道，1例住院的11歲精神分裂癥男孩，存在言語性幻聽，藥物治療效果不佳，輔助給予rTMS治療后幻聽明顯減少，并且未發現明顯的不良反應。

精神分裂癥患者顯示異常皮質性抑制，與多巴胺功能和γ氨基丁酸（GABA）功能異常一致，rTMS對多巴胺以及GABA的神經傳導影像目前仍不清楚。一些神經影像學證據顯示[9]，精神分裂癥患者的陰性癥狀與背外側前額葉皮質（DLPFC）、邊緣系統基底核等區域的多巴胺功能下降有關。Cordes等研究結果顯示rTMS聯合藥物治療對改善精神分裂癥的陰性癥狀提供了1種新的、有效的方法。Vercammen等[10]的研究顯示無論刺激左側還是右側，治療結束時兩組的陰性癥狀均有明顯改善，1w后復查時，只有左側刺激組有持續性療效。這一點與陽性癥狀結果不同，即左右刺激對陽性癥狀均顯示持續性療效。研究結果顯示[11]，精神分裂癥患者10HzrTMS治療4w末陰性癥狀分降低，與既往研究結果一致[12]，支持高頻rTMS可輔助改善陰性癥狀。

有關rTMS輔助改善精神分裂癥患者認知功能的研究較少。Mogg采用高頻刺激左側前額葉背外側皮質治療，結果顯示，研究組患者的認知功能（主要是延遲回憶）較對照組明顯好轉。一項研究結果顯示[13]，rTMS干預前后，患者的部分威斯康星卡片分類測驗指標有變化，而且rTMS真刺激組和rTMS偽刺激組出現變化的指標有所不同。rTMS真刺激組表現出的是錯誤思考時間縮短，而偽刺激組表現出正確思考時間縮短，但是無論是真刺激組還是偽刺激組，患者注意網絡功能測驗中的各項指標無明顯改變；反映出真刺激組患者在rTMS干預后，其執行功能有改善傾向。

3經顱磁刺激輔助治療強迫癥

隨著人們不斷深入研究強迫癥患者大腦環路的病理機制，應用rTMS治療多個腦區靶點。功能性神經影像學研究表明強迫癥患者的眶額葉皮質下環路異常，尤其是眼眶葉腦回和內側尾狀核異常。應用rTMS調控此環路可以通過以下方式來完成：興奮背外側前額葉皮質（DLPFC）或抑制前額皮層或抑制輔助運動區。治療強迫癥研究最多的rTMS刺激靶點是DLPFC。同時，不同頻率的rTMS對大腦皮層的調節作用不同，高頻rTMS的（5-20赫茲）提高大腦皮層的興奮性，而低頻rTMS則降低大腦皮層的興奮性。目前rTMS治療強迫癥的研究國內外報道也較少，且研究結果不盡一致。尚未發現rTMS聯合舍取林片治療強迫癥的研究報道。Greenberg曾經采用rTMS刺激12個強迫癥患者的左、右側DLPFC發現：刺激右側DLPFC的患者組Y-BOCS平均分顯著減少34.8%，刺激前者DLPFC的患者組Y-BOCS平均分顯著減少26.8%。Sachdev等學者對12例難治性強迫癥患者應用rTMS進行開放性治療研究，4周后，rTMS刺激左DLPFC的患者組Y-BOCS平均分下降27%，刺激右DLPFC的患者組Y-BOCS平均分下降57%。Alonso等完成了rTMS治療強迫癥的第一個隨機、雙盲臨床試驗，沒有發現rTMS治療對患者Y-BOCS分值的影響。2013年成軍等人研究結果顯示，接受真刺激治療的患者與偽刺激組患者相比，治療強迫癥狀改善更明顯[14]。rTMS對強迫癥患者的治療具有增效作用。

4經顱磁刺激輔助治療孤獨癥

孤獨癥患者的最新研究發現，早期語言發育遲緩的孤獨癥患者，其短間隔皮質抑制效應存在的損傷，反映了該亞組患者GABA神經遞質通路可能存在異常[15]。強迫癥患者無法控制強迫思維的抑制功能損傷也可能與皮質GABA神經遞質通路有關。Richter等[16]研究顯示強迫癥患者皮質靜息期縮短，皮質間易化效應增強，短間隔皮質抑制效應未發現顯著改變，提示強迫癥患者皮質抑制和易化功能均可能存在異常，可能是強迫思維產生和持續的生理基礎。

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編輯/許言