抗糖尿病藥物的藥理研究進展

糖尿病（diabotes mellitus，DM）是一組以長期血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝疾病群，是由遺傳因素與環境因素共同作用引起的一種慢性高血糖狀態。引起血糖增高的病理生理機制主要是胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷。慢性高血糖將導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭[1]。DM已成為人類的常見病和多發病，據Wysowsky 報道，2000年全球有1.5億DM患者，其發病率呈逐漸增高的趨勢，25年后將翻一番。其增長率為45%，其中主要集中在發展中國家，尤其是亞太地區，其增長率為57%。中國每年新增加的DM患者約為12萬，每天約有3000例初發的DM患者。DM患者就職于各行各業，其心理、生活等生存質量值得廣大學者關注。DM目前雖然還不能根治，但良好的血糖控制可以減少DM患者慢性并發癥的發生，目前常用于臨床的DM治療藥物大致可分為胰島素和口服降糖藥。

1 胰島素（INS）

1.1口服INS INS在胃內會被強的酸性環境及消化酶破壞、失活； INS 是大分子物質，一般情況下不能通過消化道黏膜進入血液循環發揮作用。國內吳瓊珠[2]等將INS 制成復乳（W/O/W）給小鼠灌胃（劑量70U/kg）有顯著降血糖作用，并且發現以硬脂酸納米粒為載體的INS 在回腸具有最佳的吸收效果。

1.2INS 吸入制劑 INS 吸入是一種較新的給藥方式，目前對INS 吸入治療的研究主要分為經肺吸收、經口腔黏膜吸收和經鼻腔黏膜吸收三種方式。其中肺吸收的研究最為多見，大量研究表明，肺泡吸入可使INS 的生物利用度達到100%，而不需要添加其他成分。肺部吸入被認為是最有希望成功替代常規治療的無創途徑。從發展的觀點來看，非注射用INS 新產品和新制劑將是今后國際INS 類藥物的發展趨勢，國內外正在研制的非注射INS制劑包括：鼻腔給藥的氣霧劑、滴鼻劑，直腸給藥的栓劑，INS 微囊、微球、脂質體、生物載體或復乳等口服制劑。

1.3注射用INS 按起效作用快慢和維持作用時間，注射用INS 制劑可分為速（短）效、中效、長（慢）效三類。這類制劑應在一般治療和飲食治療的基礎上進行，并按患者反應情況和治療需要做適當調整。INS 給藥系統有皮下注射器，可避免多次注射對患者造成的恐懼；注射筆內帶按鈕的注射器，具有應用方便及劑量可控制的特性；注射槍即用皮下針頭或INS 噴嘴穿過皮膚，患者不經指導可自行使用，此裝置疼痛小，射劑量準確，注射部位的深度和分布穩定。有資料顯示：INS 泵能模擬正常INS 分泌模式，治療時INS\"輸注\"方式較為符合生理狀況，吸收更有預測性，可減少發生嚴重低血糖的危險，患者能保持良好的血糖控制，生存質量評分較高。該類藥物的副作用有：低血糖反應，水腫（4～6w），視力模糊、眼曲光不正，2 型糖尿病肥胖患者體重增加，皮下脂肪萎縮或增生，變態反應，胰島素抗藥性。

2 口服降糖藥

2.1磺酰脲類第一代磺酰脲類主要有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等；第二代有格列本脲（優降糖）、格列吡嗪（吡磺環己脲）、格列齊特（甲磺吡脲）、格列波脲（甲磺冰脲）和格列喹酮等，這類藥物作用于胰島β細胞的表面受體，阻斷三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道（阻止鉀外流），使細胞膜去極化，增強電壓依賴性鈣通道開放，細胞外鈣內流，從而促使INS釋放，血漿INS水平增高，還可以改善INS受體，增強靶細胞對INS的敏感性。此外，還能抑制胰高血糖素的分泌。此類藥物主要經肺、膽排泄。格列本脲（作用持續時間12～24h）是長效制劑，作用強而持久，與β細胞膜上的受體親和力最強，故作用最強，最易發生低血糖，低血糖持續時間長且嚴重，老年患者應慎用。格列吡嗪（作用持續時間12h）為短效制劑，經腎排泄，低血糖反應較少。格列喹酮作用時間（4～6h）最短，其代謝物經膽汁排泄，對腎功能不全患者相對較安全。格列齊特除具降血糖作用外，還有抗血小板聚集及促纖溶酶原合成的作用。格列美脲是近年在國內上世的第二代磺酰脲類藥物，此藥有INS 增敏作用，其結構與格列本脲相似，與磺酰脲受體結合，較格列本脲快2～3倍，解離快8～9倍，經肝代謝，腎功能不全者使用安全，推薦劑量為1～8mg/d，頓服。磺酰脲類禁用于已明確診斷的1型DM患者和2 型DM伴有酮癥酸中毒的患者。該類藥物的不良反應主要有：低血糖、胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉，低血糖發生往往不像INS 引起的那樣容易早期察覺，且持續時間長，導致永久性神經損害，老年人慎用。新型磺酰脲類較少引起低血糖。

2.2快速INS 分泌劑此類藥物有瑞格列奈、那格列奈，為苯甲酸和苯丙氨酸衍生物，這類藥物和磺酰脲類藥物結構雖不同，但作用機制都有相同之處，都是抑制ATP敏感性K+通道，或阻止K+外流，使細胞膜去極化，從而使鈣通道開放，使β細胞的鈣內流增加，誘發INS分泌。此類藥物對血糖控制、HbA1c降低、體重減輕和改善生活質量均較磺酰脲類為好，很適用于餐后高血糖和飲食不規律者。此類藥物的副作用主要是低血糖，發生率較磺酰脲類低60%，胃腸道反應罕見。

2.3雙胍類此類藥主要有苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍，該類藥物可增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖原異生和肝臟葡萄糖輸出，減少小腸葡萄糖的吸收。能抑制胰高血糖素釋放，不影響血清INS水平，故單獨使用不會發生低血糖。苯乙雙胍因不良反應較大常誘發乳酸性酸中毒，已停止銷售[4]。二甲雙胍能增強纖溶系統活性，改善脂質代謝，降低膽固醇及甘油三酯和減輕體重，是超重糖尿病患者的一線治療藥物。雖然二甲雙胍引起乳酸性酸中毒的發生率非常低，但不能否認該藥可引起乳酸性酸中毒的事實。肝、腎功能不全，酗酒，低氧或同時使用利尿劑、非甾體類抗感染藥、秋水仙堿以及使用劑量過大等易誘發[5]。二甲雙胍以原形經腎排泄，肝、腎功能不全者慎用，老年患者腎功能減退，用藥更需慎重。

2.4噻唑烷二酮類此類藥物是近年新開發的一種很有前途的INS 增敏劑，代表藥有曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮和帕格列酮等。這類藥物在結構上屬于噻唑烷-2，4-二酮衍生物，其作用機制與特異性作用于過氧化物酶體增殖因子激活受體γ（PPARγ）有關，PPARγ分布于INS作用的關鍵靶組織如脂肪組織、骨骼肌和肝臟上，具有調節INS效應基因轉入及控制葡萄糖產生、轉運和利用的作用，還可參與調節脂肪酸代謝[6]。這類藥物對INS分泌無影響，因而要求患者必須有INS存在，也就是說患者并不是INS絕對不足，而是INS相對缺乏即對受體靶細胞組織的敏感性降低，導致INS不能充分發揮作用。曲格列酮因其肝臟毒性于2000 年3 月1 日起被撤出美國市場。羅格列酮的不良反應是引起舒張壓明顯下降、體重增加、水腫、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高等。

2.5α葡萄糖苷酶抑制劑此類藥物有阿卡波糖（拜糖平）、伏格列、波糖（倍欣）、米格列醇等，這類藥物在小腸上皮刷狀緣與糖類競爭水解糖類的酶，從而減慢并延緩葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高及伴有INS 抵抗的DM患者，可作為2 型DM的一線用藥。此類藥物的主要不良反應為消化道反應，結腸部位未被吸收的糖類經細菌發酵導致腹脹、腹痛、腹瀉，個別患者出現黃疸。

3 中藥治療

3.1中藥單方有效成分或有效部位的降糖作用小檗堿，中藥黃連的有效成分，近年來在臨床上用于2 型DM的治療，取得了較好的效果。張氏給正常小鼠靜脈注射四氧嘧啶，使血糖升高后再灌服小檗堿（Berberine，黃連素，黃連的主要成分）50mg/（kg·d），可以顯著地降低四氧嘧啶所致DM小鼠的血糖[7]。薏苡仁分離提取的薏苡仁多糖（Coixan），用Coixan（50 mg/kg和100mg/kg 的劑量）腹膜腔注射，能降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病模型小鼠和腎上腺素（Adr）高血糖小鼠的血糖水平，呈現一定的劑量- 效應關系[3]。

3.2中藥復方制劑在臨床應用上的降糖效果范氏等以瀉心清肝法立論的糖寧V 號膠囊（主藥：黃連、菊花）具有顯著的降低空腹血糖作用。中藥方劑瀉心湯具有類似磺酰脲類藥物和雙胍類藥物的降糖作用。彭氏等運用四君子湯、補陽還五湯、六味地黃丸加減而成的四五六飲治療2型DM，對照組用消渴丸，兩組總有效率比較差異有統計學意義（P<0.05），治療組療效明顯優于對照組。

3.3中藥復方制劑治療DM并發癥林氏用糖微康膠囊（主藥：黃芪、女貞子、大黃等）治療DM腎病，結果顯示糖微康膠囊能降低DM腎病患者的血糖、血脂，改善糖代謝及微循環，減輕腎損害，對DM腎病有較好的療效[8]。參苓白術丸治療糖尿病慢性腹瀉在免疫、消化、神經、內分泌等多方面起治療作用，且無明顯毒副作用[9]。現代醫學研究認為該藥中人參、山藥、蓮子、白術、甘草具有促進胰島素分泌，促進人體周圍組織葡萄糖利用，提高胰島素受體敏感性，拮抗胰島素對抗激素，清除機體氧自由基，提高人體免疫力等多方面的作用。

4 結語

隨著對DM認識的深入，已打破了1型、2型DM在治療上的界限，治療藥物的化學結構也打破了傳統的磺酰脲類、雙胍類等基本結構，新的藥物如：胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和胰淀素都是具有β細胞保護功能的肽類物質，這些藥物在未來2～3年將會上市。許多新藥不斷進入臨床，在DM的防治上一定會有新的突破。

參考文獻：

[1]葉任高，陸再英.內科學[M].第6 版.北京：人民衛生出版社，2007：787.

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[6]焦偉杰，朱崇泉，賴宜生，等.新型抗糖尿病藥物二肽基肽酶Ⅳ抑制劑[J].藥學進展，2008：289-296.

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[8]蔡哲峰，郭宗儒.PPARγ調節劑研究進展[J].藥學學報，2004：158-160.

[9]吳瓊珠，平其能.以硬脂酸納米粒為載體的胰島素小腸吸收部位研究[J].中國藥科大學學報，2002：192-195.編輯/成森