高血壓性血管重構研究進展

摘要：高血壓是最常見的慢性病之一，可造成血管損傷，而血管最早的病理改變之一是血管重構，本文就高血壓性血管重構的最新發病機制及治療方法進行綜述。結論高血壓與血管重構密切相關，積極治療可延緩血管重構進展甚至逆轉重構。

關鍵詞：高血壓；血管重塑；治療進展

高血壓是最常見的慢性病之一，高血壓可造成心、腦、腎及周圍血管損傷。血管損傷最早的病理改變之一是血管壁重構，是可逆的。因此早期干預血管重構對于阻止高血壓血管損傷進展具有重要意義。

1 血管重構的概念

目前普遍接受的血管重構的概念是1993年由Gohlkell[1]等提出的，即在高血壓程中與之伴隨的血管結構和功能的改變。主要表現為血管管壁增厚、壁腔比值增高、外周小動脈的數量減少， 以及隨之產生的血管功能異常。

2 高血壓性血管重構特點

高血壓的血管重構主要有兩種不同的表現形式：①肥厚性重構（inward hypertrophic Remodeling）： 表現為血管中膜增厚突入管腔， 中膜橫斷面積增加， 中膜/腔徑比值增加。② 中膜正常性重構（ Eutrophic Remodeling） ： 表現為血管壁血管外徑和腔徑均減少，中膜橫斷面積不變， 而中膜/腔徑比值增加。

3 血管重構的可能機制

3.1 內皮細胞與血管重構 在高血壓病理狀態下，血壓升高對動脈管壁造成的高牽張力及血流量增加形成的高剪切力引起內皮細胞異常，造成血管內皮細胞（vascular endothelial cells，VEC）功能失調，NO分泌減少，內皮素分泌增多，引起血管收縮、血管重構和機能障礙[2]。

3.2 氧化應激與血管重構 氧化應激（OS）是指機體在遭受各種有害刺激時，體內高活性分子活性自由基（FR） 產生過多，氧化系統和抗氧化系統失衡，大量FR不斷聚積，從而導致組織損傷，引發各種疾病。Khullar等[3]發現： 在原發性高血壓患者的循環血中OS標志物濃度明顯升高，內源性抗氧化物質明顯低于正常者，且程度與舒張壓呈負相關。其中活性氧自由基（ ROS）可損傷血管的結構和功能，主要包括直接損傷血管內皮細胞和血管平滑肌細胞，可促進了血管平滑肌細胞增殖和肥厚，導致膠原沉積，進而導致血管壁增厚和血管腔狹窄。

3.3 腎素血管緊張素系統 （renin angiotensin system ，RAS） 與血管重構 過度激活的RAS與高血壓的發生、發展以及血管重構密切相關[4]。基于很多新的相關研究成果，RAS包括兩個軸，即血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme）ACE-AngII-AT1受體軸，和血管緊張素轉化酶2 （ angiotensin converting enzyme 2） ACE2-Ang-（ l-7 ）-Mas 受體軸。前者通過其主要成員血管緊張素II（AngII） 發揮血管收縮、促增殖和促炎作用， 后者則通過七肽的Ang-（1-7） 拮抗AngII的上述效應。Guo[5]等在血管平滑肌細胞（VSMC）中證實， Ang II 通過其受體引起NF-κB核轉運， 并促進VSMC MMP-9 的表達， 使VSMC肥大、增生，繼而血管重構。

3.4 炎癥與血管重構 炎癥反應與原發性髙血壓病之間也存在著相關性。血漿中聚集的炎癥因子會增加高血壓病的患病率，并影響著高血壓病患者的診斷、治療和預后。Mattace等[6]的研究表明，T細胞和B細胞的缺乏會導致高血壓病的發病率降低。大量研究表明RAS系統、內皮素及氧化應激等不僅直接參與了高血壓病的發病過程， 而且可誘發炎癥反應，促進血壓持續升高，引起血管重構。lenhuis等[7]發現高血壓病患者血管內皮細胞中的Ang II信號上調， 從而血管內還原型輔酶II（ NADPH）激活， 其產物ROS有助于氧化還原依賴性炎癥因子（MCP-1和IL-6） 基因的激活，導致炎癥反應加重，血壓升高。

3.5 其他最新研究 血管重塑是一個多因素影響的病理變化過程，內皮功能障礙、RAS、氧化應激、炎癥反應相互協同，共同導致了高血壓血管重塑。近年來隨著對血管重構的不斷研究，還發現了一些新的可引起血管重構的分子。如Lindsay 等[8]發現鈣離子非依賴型磷酸酯酶A2，IVA亞型（Calcium independent group VIA phospholipase A2）iPLA2β上調加劇了血管緊張素II誘導的血管平滑肌的肥大，導致血管重構。Matthew等[9]的研究表明：血栓素A2在高血壓血管重構中起到了重要作用。

4 抗高血壓性血管重構治療

4.2內皮素拮抗劑 Reriani M 等[10]對40例非阻塞性冠狀動脈疾病和冠狀動脈內皮功能障礙的患者，采取隨機雙盲的方式分組，結果顯示：ET-1 受體拮抗劑可顯著改善冠狀動脈粥樣硬化患者的內皮功能，同時也證實了內源性內皮素在人類早期As形成及血管重構中發揮重要作用。

4.3 基因治療 Atochin D N[11]建立了eNOS基因敲除鼠和eNOS S1177突變鼠，用于評價動脈粥樣硬化過程中不同程度的內皮細胞功能障礙。iNOS （誘導型一氧化氮合酶）轉基因可有效抑制動脈粥樣硬化早期膽固醇增高引起的內皮細胞功能損傷，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成[12]。

4.5 RAS拮抗劑 RAS是參與高血壓形成發展與血管重構的重要內分泌因子，一直以來干預ACE-AngII-AT1軸來治療高血壓及其血管重構成為重點，王安才等[13]研究，表明 Ang-（1-7）可抑制或逆轉SHR去外膜后頸動的內膜增生。此外李延華等[14]發現mas可引起ERK1/2 信號通路的激活，從而拮抗AngII誘導的VSMC增殖。鄧次妮等[15]觀察醛固酮受體拮抗劑螺內酯對自發性高血壓大鼠（SH R）血管重構的影響，結果表明：螺內酯具有明顯的抑制血管重構的作用。

4.6 降脂療法 降脂藥主要有羥甲戊二酸單酰輔酶A （ HMGCOA）還原酶抑制劑、他汀類藥物、考來烯胺等。Briones， A. M.等[16]觀察阿托伐他汀對大劑量注射血管緊張素Ⅱ的小鼠的血管重構的影響。結果表明，他汀類藥物可能會改善高血壓引起的血管重塑（細胞外基質的改變，以及血管硬度）。

4.8 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑可通過降低管壁張應力和抑制鈣離子內流，在心血管疾病的治療中有著廣泛的應用。自發性高血壓大鼠中，L型鈣通道阻滯劑阿莫地平能夠降低血管中膜厚度和中膜與管腔比值，抑制平滑肌細胞肥大，改善血管重構[17]。

4.7 腎上腺素能系統拮抗劑 從發病機理上推測，α-1腎上腺素能受體拮抗劑和β腎上腺素能受體拮抗劑能夠通過降低血壓降低管壁張應力， 從而改善血管重構。但目前尚缺少相關研究。雖有文獻報道多沙唑嗪能夠顯著增加小動脈的管腔面積，管壁面積，內徑，外徑，中層面積及中膜厚度，改善血管重構[18]；但β腎上腺素能受體拮抗劑對血管重構的療效爭議尚大。

綜上所述高血壓與血管重構密切相關，而血管重構機制眾多，并且可以相互激活、協同，血管損傷后會使血壓進一步升高，產生惡性循環。大量實驗結果表明：積極治療可延緩血管重構進展甚至逆轉損傷。目前抗高血壓性血管重構治療是研究熱點，某些治療藥物（如腎上腺素能系統拮抗劑）從損傷機制上看是可以改善預后的，但缺乏動物及臨床實驗證據，有待進一步研究。

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編輯/王海靜