脂聯素與結直腸癌相關性的研究進展

摘要：結直腸癌是消化系統常見病，隨著人們生活水平的提高，飲食結構的改變，其在我國發病率逐年上升，由于它與肥胖密切相關，所以隸屬于肥胖相關性腫瘤。肥胖作為結直腸癌的高危因素，其衡量的重要指標便是脂肪組織，脂肪組織在受到機體刺激后能夠分泌多種細胞因子，脂聯素就是其中之一。近年研究發現，脂聯素（Adiponectin，ADP）作為脂肪細胞分泌的一種生物活性物質，是迄今為止所發現的唯一與肥胖呈負相關的細胞因子，有降低甘油三酯和血糖水平，改善胰島素抵抗（IR），保護心血管內皮功能和抑制動脈粥樣硬化形成等作用，其與肥胖相關性腫瘤的關系越來越受到人們的關注。以下對脂聯素與結直腸癌的相關性作一綜述 ，希望能為結直腸癌的防治提供新的思路和方法。

關鍵詞：脂聯素；結直腸癌；肥胖相關性腫瘤

1脂聯素與結直腸癌的相關性

1.1脂聯素概述 人體的脂肪組織不僅是能量存儲場所，更是一個巨大的分泌器官，它受到體內代謝異常以及外來刺激時可以分泌脂聯素、抵抗素、前列腺素E2等。其中脂聯素廣泛分布于多種器官組織中，參與細胞新陳代謝及炎癥等相關反應[1]、炎癥、胰島素抵抗、代謝綜合癥、心血管疾病和癌癥的發生均與之關系密切[2-4]。其主要通過信號轉導功能改善糖脂代謝、調節胰島素抵抗、抗血管生成而達到抗腫瘤的效果[5，6]。

脂聯素的首次發現是在1995年，由Scherer等從鼠的脂肪細胞分化克隆時分離出一種蛋白，后被命名為脂聯素。此后還發現在單核細胞、心肌細胞、胎兒組織等其他組織中，也可以分泌脂聯素，但以脂肪組織為主。人脂聯素由244個氨基酸組成 （鼠的脂聯素由 247個氨基酸組成 ），包括 N端信號肽、氨基端非螺旋功能區、膠原結構域以及C端球形結構域，翻譯后修飾為8種不同的同源蛋白。人脂聯素的基因全長約17 kb，位于染色體3q27，由3個外顯子和2個內含子組成。ADP在血漿中有較高的濃度（5～30μg/mL），占人體血漿蛋白的0.01%，為常見激素的3倍。ADP含有膠原樣結構域和球形結構域，依靠其球形結構域形成三聚體，再通過膠原樣結構域的相互作用，形成具有更高分子量的復合體。ADP 在血清以低分子量六聚體和高分子量復合體形式存在。高分子量復合體是ADP 代謝作用的主要活性形式。目前發現有ADP受體1（AdipoR1）和ADP受體2（AdipoR2），全身各組織均可見AdipoR1表達，主要在骨骼肌細胞中豐富表達，對球狀脂聯素具高度親和性，對全長脂聯素的親和性則很低；脂聯素2型受體（AdipoR2）主要在肝臟中豐富表達，對球狀脂聯素和全長脂聯素均具中度親和性，說明不同受體對脂聯素敏感性不同。

1.2脂聯素與結直腸癌的關系 近年來，有些研究支持血清脂聯素與結直腸癌的發生相關，他們認為脂聯素濃度的降低是大腸癌發病的危險因素。2005年，Wei等[7]第一次報道了男性血漿中脂聯素濃度與大腸癌之間的關系。該研究組在1993～1995年間收集了18225例健康男性的血標本進行前瞻性的病例對照研究，之后一直隨訪至2002年，一共有179例發生大腸癌。他們對這些男性血漿中的脂聯素進行檢測，發現脂聯素最高濃度者大腸癌的發生率僅是最低濃度者的58%。因此他們得出結論，血清脂聯素的水平和大腸癌的發生風險呈負相關。另外Otake等[8]選擇年齡在40歲以上的結腸直腸腫瘤和健康者進行流行病學的病例對照研究，檢測內臟脂肪面積和血清脂聯素濃度。發現結腸直腸腫瘤患者較無息肉者內臟脂肪面積明顯增加2倍（OR=2.19） ，血清脂聯素濃度明顯降低（OR=0.24），內臟脂肪面積與血清脂聯素濃度呈負相關（P<0.01）。他在另一項橫斷面研究中[9]，選取124例男性住院者（47例腺瘤、34例早期大腸癌、17例進展期大腸癌和26例對照組），研究結果發現，脂聯素水平降低明顯增加早期結直腸癌的發病風險，進一步研究發現，對于結直腸腺瘤和早期結直腸癌來說，低脂聯素水平是一個比高甘油三酯（TG）和高體重指數（BMI）更強的危險因素[10]。然而，對于進展期結直腸癌來說，低脂聯素水平不能作為一個明顯的危險因素。Kumor等[11]最近對37例結腸直腸腺瘤患者、36例結腸直腸癌患者及25例健康對照者用ELISA法檢測血清脂聯素及瘦素濃度，發現結腸直腸癌患者的血清脂聯素和瘦素濃度低于結腸直腸腺瘤患者 （P<0.05），并明顯低于健康對照者（P<0.01）。另外，畸變的隱窩灶也被認為是結直腸癌的癌前病變，Takahashi等[12]就結直腸癌一些危險因素與畸變的隱窩灶之間進行回歸分析，發現畸變的隱窩灶數量與血漿脂聯素呈負相關，支持血漿脂聯素濃度的降低是結直腸癌的危險因素。

進一步研究發現脂聯素的表達不僅與大腸癌的發生呈負相關，而且與腫瘤的分化程度、臨床分期及淋巴結轉移密切相關。尹福忠等[13]對63例結直腸癌患者進行分析，取結腸直腸癌組織和同一患者距癌組織5cm的遠端正常結腸組織，應用免疫組化法檢測脂聯素在結腸組織中的表達及定位，并應用圖象分析系統對其陽性表達結果進行半定量分析，結果表明脂聯素均勻表達于正常結腸組織腺管的腺胞細胞膜及細胞漿，而脂聯素在結腸直腸癌組織細胞的胞膜及胞漿表達，其陽性細胞呈散在、片狀或灶狀分布，陽性區域面積占總面積的百分比與正常結腸組織比較，差異具有統計學意義（P<0.01）；在結腸直腸癌組織中，從高分化組到中分化組、低分化組，脂聯素表達逐漸下降，各組間陽性區域面積占總面積百分比的比較差異具有統計學意義（P<0.05）。Jeong-Sik Byeon等[14]選擇730例外科手術切除的結直腸癌標本，隨機的抽取100例進行免疫組化研究，研究結果發現，AdipoR1的陽性率是72%，AdipoR2的陽性率是68%，同時研究發現，患者的體重指數和脂聯素受體的表達水平沒有相關性，AdipoR1的表達水平和腫瘤的臨床病理學分級具有相關性，AdipoR1在高分化和中分化腺癌的表達水平明顯高于低分化腺癌。AdipoR2的表達和腫瘤細胞的病理學分級、分化密切相關。進一步研究發現，AdipoR2的表達和腫瘤的AJCC分期與淋巴結轉移密切相關。梅耀玲等[15]應用免疫組織化學SABC法檢測42例大腸癌組織、20例大腸腺瘤和42例大腸正常黏膜組織中脂聯素的表達情況，以圖像分析軟件進行半定量測定。研究結果發現，正常大腸組、腺瘤組中脂聯素均勻表達于大腸組織腺管的腺胞細胞膜及細胞漿，大腸癌組中脂聯素在腫瘤細胞的胞膜及胞漿少量表達，染色淺，陽性細胞呈散在、片狀或灶狀分布，脂聯素在正常組、腺瘤組和大腸癌組的表達依次減少 （43.03±4.89、38.71±6.80、15.55±3.81），大腸癌組與正常對照組、腺瘤組比較差異均有統計學意義（P<0.05），其表達水平與大腸癌的分化程度、淋巴結轉移、Dukes分期有關。Go1u等[16]通過檢測36例大腸癌組和37例對照組的血漿脂聯素和抵抗素水平以及肥胖和胰島素抵抗程度， 結果發現大腸癌組的胰島素水平和HOMA法胰島素抵抗指數（HOMA-R指數）明顯高于對照組，而大腸癌組脂聯素水平明顯低于對照組。脂聯素與胰島素和HOMA-IR發生負相關，并且也與大腸癌分期程度負相關，Ⅳ期大腸癌患者的血清脂聯素水平低于Ⅱ、Ⅲ期的患者（P< 0.05）。這些研究結果提示，脂聯素可能在大腸癌的發生發展中發揮重要作用。

Nakajima等[17]在一項橫斷面研究中發現，脂聯素的水平和大腸腺瘤的數量呈負相關，而和腺瘤的大小沒有關系。因此他們得出結論，脂聯素可以作為大腸腺瘤的一個的生物標記物。

循環脂聯素水平與大腸癌呈負相關，可能通過脂聯素受體對大腸癌組織有影響。Yoneda K等[18]選擇日本橫濱大學附屬醫院的2007年4月～9月的34例病例，這些病例均被病理學確診為結直腸腺癌。他們應用RT-PCR、Western blotting和免疫組化的方法檢測正常結腸黏膜和結腸癌組織中脂聯素受體的表達，發現在正常結腸上皮細胞和結腸癌細胞中均有脂聯素受體1和脂聯素受體2的表達。在正常結腸上皮細胞AdipoRs主要表達在細胞質中，特別是在細胞核附近。在腫瘤細胞，陽性細胞AdipoRs散在分布于細胞質中。這些結果表明，脂聯素可能通過脂聯素受體的介導在大腸癌發生過程中發揮作用。但需要更多的研究來闡明被脂聯素活化的脂聯素受體的作用及其下游的信號傳導機制。Williams等[19]采用自身對照的方法對大腸腺癌組織和正常大腸組織脂聯素受體的表達進行檢測。發現在大腸腺癌癌組織中adipoR1和adipoR2表達陽性率分別是95%和88%，而非癌組織adipoR1和adipoR2的表達率僅為8%和0，用RT-PCR對adipoR1的表達進行檢測也發現癌組織中的表達率約是非癌組織的1.6倍。但在胃腸道間質瘤患者中，脂聯素受體在腫瘤標本與非腫瘤標本中的表達差異無統計學意義。

然而也有研究不支持脂聯素與結腸直腸腫瘤的發生相關，Lukanova等[20]選擇381例結腸直腸腫瘤患者，其中有237例結腸癌（62%），144例直腸癌（38%），留取他們診斷之前（≥3個月）的血清脂聯素標本，隨機選擇 381例年齡（±1歲）、留取血樣時間（±2個月）相匹配的對照患者，采用雙抗體放射免疫分析法測定血清脂聯素及瘦素水平。研究發現血清脂聯素與各水平瘦素之間呈負相關（P<0.001），血清脂聯素與C肽之間無相關關系。而病例組與對照組相比，血清脂聯素平均水平非常相似，由此他們得出脂聯素與結腸直腸腫瘤的危險性無相關關系的結論。

2脂聯素的抗大腸癌機制

脂聯素可能通過直接的抗增殖機制和間接作用，如抗血管生成、抗炎癥等機制，減少大腸癌的發生。在體外研究結果中發現，脂聯素直接控制惡性潛能（細胞的增殖，粘附，侵襲和集落形成）和調節代謝、炎癥和細胞周期信號轉導通路。總之，脂聯素或其類似物可能通過化學方式預防結直腸癌。

2.1直接抑制腫瘤的生長 越來越多的實驗證據脂聯素是細胞增殖的一個重要調節劑。在體外試驗中，脂聯素可以抑制多種腫瘤細胞株的增殖并促進其凋亡，同時在動物實驗中也發現予小鼠注射脂聯素后腫塊生長緩慢，有的體積明顯縮小[21]。Fujisaw等[22]就脂聯素與大腸癌的發病機制在基因敲除的小鼠模型上進行了研究，結果發現同時給予高脂食物并在氧化偶氮甲烷誘導下，脂聯素基因敲出的小鼠比正常小鼠更容易發生大腸腺瘤及隱窩灶的畸變，而且在脂聯素基因敲除的小鼠中發現惡性細胞并浸潤到黏膜下層。接著用溴脫氧尿苷及增殖細胞核抗原標記物檢測大腸上皮細胞增殖活動度，前者細胞增殖明顯較后者活躍，而注射脂聯素后細胞增殖卻受到抑制。Nishihara等[23]在隨后的動物研究中也證實在氧化偶氮甲烷誘導下脂聯素缺乏增加大腸癌的發生，并且也說明脂聯素的缺乏與細胞增殖有聯系。大多數研究者認為脂聯素抑制細胞增殖與AMP活化蛋白激酶（AMPK）途徑有關[24]。在Fujisawa等[22]的實驗中用免疫印跡的方法檢測AMPK/mTOR途徑中的一系列蛋白及其磷酸化產物，結果顯示脂聯素基因缺陷的組織中磷酸化的AMPK水平較低，而磷酸化的mTOR、S6激酶及S6蛋白的含量明顯升高。從而證實了既往假設，即脂聯素通過與其受體結合激活AMPK，后者阻斷mTOR途徑，最終抑制細胞增殖，減少腫瘤發生[25]。在大腸癌細胞株中，用MTT分析及蛋白印跡法也發現脂聯素抑制大腸癌細胞生長，并激活AMPK抑制了mTOR[26]。

2.2抑制腫瘤血管的生成 脂聯素通過抑制血管生成間接作用于結腸直腸腫瘤，Brakenhielm等[27]提出在導致細胞壞死的級聯反應中，脂聯素水平與促細胞凋亡因子的激活作用有關，脂聯素可降低腫瘤新生血管的形成。在體外試驗中發現脂聯素是內源性的血管生成抑制劑，脂聯素通過誘導激活線粒體凋亡級聯反應，抑制內皮細胞分裂與遷移，最終導致血管內皮細胞死亡。

2.3抗炎作用 炎癥性腸病是大腸癌發生的危險因素，脂聯素在抗炎癥反應中扮演著重要角色，脂聯素能抑制巨噬細胞前體的生長、體內巨噬細胞的活化和TNF-α的產生 ，還能促進抗炎調節因子如IL-10和IL-1受體拮抗劑的表達[28]。而IL-10是一種重要的免疫調節因子，有著抗炎和免疫抑制的作用。另外脂聯素還可以通過抑制NF-ΚB的激活途徑減少許多炎癥介質和細胞因子，如IL-6和IL-8的釋放[29]。

2.4增強胰島素敏感性 血清脂聯素水平的降低與胰島素抵抗程度呈負相關。胰島素抵抗導致胰島素樣生長因子增多并與其受體結合后可激活酪氨酸激酶區域，啟動一系列信號級聯反應，使抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xL濃度升高，促凋亡蛋白bax和bcl-xS水平下降。并激活PI3-K，而后依次激活蛋白激酶B（PKB/Akt），從而抑制凋亡的發生，促進結直腸上皮細胞增生[30]。脂聯素可以通過激活5'AMP激活的蛋白激酶、p38MAPK及過氧化物酶體增殖物激活受體途徑直接刺激葡萄糖利用和脂肪酸氧化增強肝臟胰島素作用，增強胰島素敏感性改善胰島素抵抗。因此推測脂聯素可以通過增強胰島素的敏感性預防大腸癌的發生[25]。

3展望

脂聯素作為脂肪細胞分泌的一種生物活性物質，不但在糖和脂肪的代謝過程中發揮重要作用，而且與肥胖相關的腫瘤的發生和發展中有密切聯系，低血清脂聯素水平作為大腸癌的一個新的危險因素被許多臨床研究所證實，它在一定程度上成為了肥胖和大腸癌之間的紐帶。多項研究表明，脂聯素受體在大腸癌組織中的表達顯著性增高，提示脂聯素與大腸癌之間存在聯系，但流行病學研究結果并不一致，也有研究提出異議。在大腸癌進展中其血清濃度如何變化以及脂聯素能否作為大腸癌臨床檢驗的一種血清腫瘤標志物尚需要進一步研究證實。脂聯素可能會成為一種新的有效的抗腫瘤因子，但是目前抗腫瘤機制還不是完全清楚，有待進一步的研究，脂聯素及其受體在大腸癌發病和治療中的潛在作用將為大腸癌的預防與早期診斷及治療提供新的思路。

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