年輕女性子宮內膜癌保留生育功能的治療

摘要：子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，且呈全球性年輕化趨勢，因此對于年輕女性選擇保留生育功能的治療顯得尤為重要，但同時也必須面對病情進展、耐藥、腫瘤復發，甚至死亡等風險。近年來，如何為年輕女性選擇最佳的治療方案，進行了一系列研究。本文就年輕女性子宮內膜癌保留生育功能的治療作一綜述。

關鍵詞：子宮內膜癌；年輕女性；保留生育功能

Research Progress on Fertility-preserving Treatment for Young Women with Endometrial Carcinoma

XU Ya-hui

（Tianjin Jinghai Hospital， Tianjin 301600 ，China）

Abstract：Endometrial carcinoma is one of the most common gynecologic malignant tumors， and presents a trend of younger in a global scope， it is particularly important for young women to choose the fertility-preserving treatment. but also have to face the？disease progression，resistance，recurrence，or death. In recent years，how to choose the best treatment for young women， a series of studies have been carried out.The treatment on fertility- preservation for young women with Endometrial carcinoma is reviewed.

Key words：Endometrial carcinoma； Young women； Fertility-preserving treatment

子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，多見于圍絕經期及絕經后婦女，但也有部分患者較年輕，且年輕患者比例不斷增加，呈全球性年輕化趨勢，40歲以下的年輕婦女子宮內膜癌占子宮內膜癌發病總數的2.1%～14.4%[1]，其中約80%未曾生育或仍有生育愿望。子宮內膜癌的常見手術方式為全子宮及雙側附件切除伴淋巴清掃，術后患者永久性失去生育功能，加之雌激素缺乏帶來一系列更年期癥狀，給年輕患者的生活質量帶來了影響。因此，如何保留年輕子宮內膜癌患者的生育功能成為亟待解決的問題。本文就這一問題綜述如下。

1年輕女性子宮內膜癌保留生育功能的安全性

子宮內膜癌保留生育功能治療的理想結果是既能獲得成功的妊娠，又不會發生腫瘤所引起的不良結局[2]。

年輕子宮內膜癌患者的腫瘤多處于I期且具有分化程度較高（G1～G2）、極少發生肌層浸潤的特點，預后較好；此外，這些患者發生卵巢轉移和輸卵管轉移的可能性較低，發生率分別為5%和1.49%，這些特點都從一定程度上保證了保留生育功能的可行性和安全性[3]。由于子宮內膜癌發展緩慢，在診治過程中又強調子宮內膜活檢的監測，對孕激素治療反應不好的頑固病例，可以及時發現，及時手術切除子宮，不會影響預后[2]。Kim等[4]報道16例放置左炔諾孕酮宮內節育器聯合口服醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）的Ia期子宮內膜癌年輕患者，隨訪16～50個月，總的完全緩解率高達87.5%（14/16），無一例出現病情進展。李春梅等[5]報道8例早期子宮內膜癌患者行宮腔鏡電切聯合孕激素治療，隨訪11～77個月，6例患者在術后3～6個月獲得完全緩解，1例患者在術后5個月發現局部腫瘤復發，隨后進行子宮加雙側附件切除；4例患者在治療結束后自然受孕，其中3例健康分娩；隨訪期間8例患者均無瘤存活。近期的一項循證醫學的證據表明[6]，保留生育功能治療的總體緩解率達76.2%，復發率為40.6%，活產率為28%。由此可見，保留生育功能的治療是可行的。

2 年輕女性子宮內膜癌保留生育功能的適應證與禁忌證

子宮內膜癌患者保留生育功能治療存在病情進展、耐藥、腫瘤復發，甚至死亡等風險，所以應嚴格掌握適應證與禁忌證并充分病情告知。

一般認為同時滿足下列條件者才可進行保留生育功能的治療：①年齡<40歲，有強烈、迫切的生育要求；②臨床期別早（Ia期），MRI顯示無肌層浸潤和宮頸受累的證據；③組織學類型為子宮內膜樣腺癌；④腫瘤分化程度為高中分化；⑤免疫組化染色確定雌孕激素受體陽性[7]；⑥無腫瘤子宮外轉移；⑦無相關藥物和器具應用禁忌；⑧患者依從性好、便于隨訪；⑨自愿選擇保留生育功能的治療并簽署知情同意書。

對于具有下列高危因素者，不宜進行保留生育功能的治療：①非內膜樣腺癌，包括漿液性腺癌、透明細胞癌和癌肉瘤，以及混合細胞腺癌和未分化癌；②腫瘤分化程度為低分化；③免疫組化染色提示孕激素受體陰性；④MRI顯示病變侵犯肌層或宮頸；⑤合并子宮內膜結核或嚴重子宮畸形；⑥合并孕激素類藥物應用禁忌，如：嚴重的肝腎疾病、凝血功能障礙、既往有血栓形成、血栓栓塞史、合并其他嚴重惡性腫瘤或腦膜瘤；⑦合并卵巢轉移；⑧依從性差，無法按時復診。

3治療

由于子宮內膜癌常較早出現臨床癥狀，診斷時多為早期，預后較好，并且對于激素治療有效，所以對于年輕女性子宮內膜癌的治療目的不僅是減少復發、延長生存時間，而且還應在保證預后的基礎上酌情保留其生育功能。年輕的子宮內膜癌多為I型（雌激素依賴型），往往是在子宮內膜增生過長或非典型增生的基礎上發展而來，由于子宮內膜不典型增生及子宮內膜癌的發生與持續無對抗的雌激素作用有關，所以部分多囊卵巢綜合征及不孕婦女易患此病，這部分患者多希望保留生育功能。子宮內膜癌保留生育功能的治療方式主要是激素療法。

3.1孕激素 孕激素是目前治療子宮內膜癌的主要藥物，其作用機制是降低雌激素受體表達以及通過細胞內酶系統拮抗雌激素的作用，并通過對性激素結合蛋白及生長因子產生影響，直接干擾癌細胞代謝[8]。常用MPA、MA（醋酸甲地孕酮），但對于用藥劑量和持續用藥時間，由于目前缺少高質量研究證據，尚缺少統一的給藥方案。有文獻[9]報道，MPA治療劑量為100～800mg/d口服，治療時間為4～14個月，也有文章[7]顯示MPA為200～500mg/d口服，孕激素的用藥劑量并非越大越好，美國GOG的研究指出MPA口服1000mg/d與200mg/d相比，有效率并沒有提高。Shirali等[10]對16例接受MPA（160mg/d）治療的年輕要求生育的子宮內膜癌患者，10例（62.5%）對治療有反應，6例（37.5%）對治療無反應，4例（25%）患者成功分娩后行全子宮切除術。MA劑量為160～320 mg/d口服，Eftekhar等[11]研究應用MA治療21例Ia期高分化子宮內膜癌，初始劑量160 mg/d，連用3個月。治療過程中，所有患者每個月行宮腔鏡檢查、子宮內膜細胞學檢查及超聲檢查。診斷性刮宮病理正常可治療3個月；病理仍為異常，劑量增加至320 mg/d，連用3個月再次診刮，若異常建議手術治療，正常繼續治療3個月。結果顯示18例（85.71%）治療有效，13例320 mg/d治療有效，5例妊娠，3例復發，認為對于保守治療無效患者提高MA劑量至320 mg/d可能有效，并無嚴重不良反應。

此外，第四代孕激素地諾孕素，具有高效的腫瘤抑制效應，尤其對于MPA耐藥細胞，地諾孕素同樣表現出抑制效應[12]，具有良好的應用前景。

3.2其他藥物 對于使用孕激素后無反應的患者，可在排除疾病進展后短期聯合使用他莫西芬或促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）如達菲林、抑那通、諾蘭德。他莫西芬是選擇性雌激素受體調節劑，聯合孕激素治療克服了單獨持續使用孕激素治療子宮內膜癌造成的患者子宮內膜孕激素受體敏感性下調。GnRHa通過降低外周GnRHa受體的敏感性抑制性腺軸抑制雌激素分泌，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用[13]。他莫西芬用量為20 mg/d，抑那通為3.75 mg/月。

3.3宮腔鏡電切聯合孕激素 對于子宮內膜癌病灶孤立的患者，可先用宮腔鏡局部切除病變組織和病灶下肌層，術后再用孕激素治療。Mazzon等[14]報道6例有保守治療指征的年輕子宮內膜癌患者，行宮腔鏡下病灶切除術，術后第5d開始服用MA 160 mg/d并持續6個月，患者均無復發，4例患者成功懷孕并分娩。此種手術需保證切緣陰性，而且子宮組織切除不宜過多，否則會導致宮腔形態嚴重改變，影響術后妊娠。

3.4左炔諾孕酮宮內緩釋系統（曼月樂） 近年來有使用曼月樂治療子宮內膜癌的報道，植入曼月樂后可每3～6個月復查一次，每次行內膜活檢，如無疾病進展，總使用時間為1年。李瑜等[15]對經組織病理學確診為子宮內膜增殖性病變及早期子宮內膜癌的15例患者放置曼月樂，放置后每3個月1次行子宮內膜組織病理檢查，3～9個月后所有病變內膜均轉化呈分泌期子宮內膜或子宮內膜間質呈蛻膜樣變。但有學者發現含孕酮IUD沒能阻止子宮內膜不典型增生發展為子宮內膜癌，所以能否單獨使用含孕酮IUD仍有爭議。韓國學者對5例患者行聯合MPA 500 mg/d口服及含孕酮IUD治療，4例完全緩解，1例部分緩解[7]，Kim等[4]亦有聯合治療的報道。

4 年輕女性子宮內膜癌保留生育功能的風險

4.1與手術病理分期的準確性相比較，影像學檢查與活檢病理資料不如前者準確性高，Meta分析顯示[16]，內膜活檢檢出子宮內膜癌的敏感度約為90%，所以對于子宮內膜癌患者的臨床分期可能存在低估的風險，而導致患者延誤病情，失去治療良機。

4.2雖然保守治療的方法很多，但并不是每個患者都能通過治療使病情得到有效的控制，少數患者會出現耐藥、病情進展、腫瘤復發轉移，使后續治療難度加大，甚至失去治療機會。

4.3雖然保守治療成功，但因其他原因難以自然受孕或助孕失敗或妊娠流產。所以，治療前必須向患者充分說明保守治療的利弊風險。

5 年輕女性子宮內膜癌保留生育功能治療期間的隨訪

對于保留生育功能的子宮內膜癌患者，必須進行長期密切的隨診，不僅要密切監測子宮病灶的局部復發，而且還應密切監測同時存在的卵巢腫瘤。每3個月復查一次陰道超聲，每3～6個月行子宮內膜活檢及宮頸涂片，在活檢陰性后可再鞏固治療3個月，若治療6個月，病理學仍無明顯改善，則應再進行全面評估，考慮放棄保留生育功能的治療，改行手術治療，以減少遠期的發病率和死亡率。子宮內膜活檢以宮腔鏡檢查為宜，目前的證據顯示，子宮內膜癌患者接受宮腔鏡檢查后，發生腹水癌細胞陽性的風險不會增加，而宮腔鏡有助于判斷子宮內膜病灶的范圍[17]。Cicinelli等[18]將140例經手術分期的子宮內膜癌患者按是否行宮腔鏡檢查分為兩組，平均隨訪62個月，發現宮腔鏡檢查并不增加子宮內膜癌患者腫瘤細胞腹腔播散及盆腔復發的風險，也不影響患者的總體生存率、盆腔復發率及無病生存率。此外，隨訪期間還應常規進行盆腔核磁檢查，一般每6個月～1年復查一次[19]。

6 年輕女性子宮內膜癌保留生育功能治療后的生育問題

妊娠是保留生育功能的最終目的，但由于這些患者通常伴有影響生育功能的其他因素，如多囊卵巢綜合征等導致排卵功能障礙的疾病，所以治療成功后的妊娠率很難確定。鑒于子宮內膜癌保守治療后存在復發的風險，因此，宜及早妊娠。對于無不孕史的患者可在治療結束后嘗試自然妊娠，3個月后若無法自然受孕，應及時進行夫婦雙方生育力的評估，選擇相應的輔助生殖技術；對于有不孕史的患者可在治療結束后直接接受促排卵治療或輔助生殖技術，目前沒有證據表明輔助生殖技術會增加子宮內膜癌復發的風險。毛愉燕等[20]報道3例子宮內膜癌保守治療成功獲得妊娠，并且首次生育后隨訪時間均已超過5年，未行根治性手術。

7年輕女性子宮內膜癌保留生育功能完成生育后的治療

由于子宮內膜癌保留生育功能治療患者的復發率高達40.6%，所以必須重視手術的必要性和病變逆轉后的臨床監測，但對于生育完成后的治療，目前沒有統一標準，多數學者提出分娩后手術治療[7]，也有學者建議可嚴密觀察，對于剖宮產者，需在術中進行全面探查，對于自然分娩者，需在產后6 w行診刮術[3]。

8 結論

綜上所述，年輕女性子宮內膜癌保留生育功能的治療是安全有效并且切實可行的，但必須慎重選擇病例并充分病情告知，治療期間嚴密監測，緩解后及早妊娠，不能自然受孕者，可行輔助生殖治療，分娩后亦需嚴密觀察或行手術治療。

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編輯/肖慧