川芎嗪對蛛網膜下腔后腦血管痙攣的實驗研究

摘要：目的 探討川芎嗪對蛛網膜下腔出血（SAH）后腦血管痙攣（CVS）的防治作用。方法 48只大鼠隨機分為空白組，對照組，實驗組，采用枕大池注血法造模，觀察各組基底動脈管徑的變化和血漿中內皮素含量變化。結果 實驗組基底動脈管徑較對照組大，較空白組小，實驗組內皮素含量較對照組低，較空白組高。結論 川芎嗪對SAH后CVS有防治作用。

關鍵詞：蛛網膜下腔出血；腦血管痙攣；川芎嗪

腦血管痙攣（（CVS）是自發性蛛網膜下腔出血（SAH）嚴重的并發癥，遲發性腦血管痙攣出現SAH第3～10d，治療比較困難，致殘率及致死率均較高，是臨床上研究的熱點和難點[1]，本研究報告了川芎嗪（tetramethypyrazime，TMP）對 SAH后CVS的實驗結果，并測量大鼠血漿中的ET的含量，來探討SAH后CVS的機制。

1 資料與方法

1.1對象及動物模型的建立 健康新西蘭大白兔48只C（2000±200）g， 隨機分為三組：空白組、對照組、實驗組各16只。空白組只穿刺不注血，實驗組和對照組采用枕大池注血造模，術前禁食8h，禁水2h，稱質量后置于固定盒中，10%水合氯醛（5mlkg）腹腔注射維持麻醉，空白組和對照組給予生理鹽水20ml腹腔注射，空白組只切開頭皮分離出枕骨大孔間隙，不注入新鮮動脈血，實驗組造模后第3、7、14d開始經腹腔注射鹽酸川芎嗪液20mg/kg·d。

1.2標本的采集 用10%水合氯醛以2.5ml/kg的劑量麻醉大鼠，后從心臟先用250ml 生理鹽水灌注，再用4%多聚甲醛溶液灌注，灌注完成后動物四肢和頭部變硬，表示灌注順利，腦組織已經固定。然后取整個腦干進行石蠟包埋。取腦干的中下1/3段進行連續切片，行HE染色，同時取大鼠靜脈血用放射免疫法測量血漿中ET。

2 結果

2.1大鼠生存情況的觀察 空白組大鼠穿刺后無意識喪失，運動自如，攝食和飲水幾乎正常。對照組、實驗組大鼠二次注血后，出現意識障礙，可見呼吸節律不整齊，動物蘇醒后，行走不穩，活動減少，攝食和飲水不能。

2.2顱內血液大體分布的觀察 對照組和實驗組大鼠蛛網膜下腔有廣泛的血液分布。空白組大鼠蛛網膜下腔無血液分布。

2.3基底動脈大體形態、內徑的變化 見表1。

空白組動物基底動脈周圍無凝血塊附著，基底動脈組織結構正常：二次注血模型的動物在腦干腹側面可見散在的小的陳舊凝血塊殘留。對照組、實驗組基底動脈出現明顯管徑變窄，光鏡下見血管外膜和平滑肌層明顯增厚，內膜出現皺折。內皮細胞部分脫落，內彈力板明顯皺折，胞漿濃染，胞核固縮，但是實驗組和對照組相比，實驗組較輕。和空白組相比，對照組和實驗組均發生了明顯的血管痙攣，表現為基底動脈的血管痙攣，血管厚度增加。各組間比較，基底動脈直徑縮窄程度對照組最嚴重，實驗組居中，各組比較有統計學差異（P<0.05）；血管厚度同樣，為對照組血管厚度最為顯著，其次為實驗組，各組間均有統計學差異（P<0.05）。表明對照組血管痙攣程度最重，實驗組居中，且各組間比較有統計學差異（P<0.05）。

2.4血漿中內皮素含量測定 見表2。

3 討論

SAH后CVS的發病機制尚未完全明了，蛛網膜下腔出血后血液和紅細胞崩解產物氧合血紅蛋白是CVS發生的第一推動力，起著關鍵的作用，晚期是由于血液中代謝產物如含鐵血黃素，血紅蛋白、內皮素等對血管壁影響所致[2]。

目前，ET是目前所知的作用最強的長效收縮劑之一，其作用時間長，且不易被清除，在中樞神經系統中，血管內皮細胞、神經元和神經膠質細胞都可產生ET， SAH后血管內皮細胞產生的ET是導致CVS的一個主要因素[3]，ET主要引起椎動脈、基底動脈和大腦中動脈持久性收縮，ET與特異受體結合后，激活鳥苷酸環化酶，開放鈣通道，造成大量鈣離子內流，產生血管痙攣，本實驗發現ET在蛛網膜下腔出血后血液中的含量是逐漸增高的，第7d升至高峰，第17d開始下降，與蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的變化相一致。

川芎嗪是一種經典的中藥，具有活血化瘀，清除氧自由基、抑制血小板聚集、調節脂質代謝、抗脂質過氧化等功能。近年來研究發現川芎嗪還有預防腦血管痙攣的作用，其機制可能是通過抑制血管平滑肌細胞內Ca2+內流，從而抑制平滑肌的痙攣[4]。川芎嗪還可通過減少增多的白細胞和小膠質細胞來減輕炎癥反應。此外，LPO是自由基與脂膜上不飽和脂肪酸反應生成的，可導致細胞膜的結構和功能受損。本實驗證實川芎嗪具有防治SAH后CVS的作用，為臨床預防和治療蛛網膜下腔出血后的血管痙攣提供了新的思路，并為進一步開發中藥川芎嗪的臨床藥效，闡明其作用機制提供線索。

參考文獻：

[1]Hickey J，Buckley D.Cerebral aneurysms.In：Hick J，ed.The Clinical Practice of Neurological and Neurological Nursing.5th ed.Philadelphia：Lippinco Williams；2003：523-548.

[2]Kim CJ，kim，KW，Park，JW，etal，erythrocyte lysate-induced contraction of rabbit cerebral artery.Neurol Res，1999，21（7）：705-711.

[3]Zubov AY，Rollins KS，Parent AD，etal，mechanism of endothelin-linduced contraction in rabbitbasiar artery.Stroke，2003，31（2）：526-2533.

[4]郭春燕，等.川芎嗪的藥理作用與臨床應用研究進展[J].醫學綜述，2001，7（7）：427-436.

編輯/哈濤