NO及其代謝產物的生理作用及在顱腦創傷中的意義

摘要：目前的研究結果表明NO及其代謝產物在糖尿病及腎小球腎炎等疾病中產生量明顯增加，有可能參與復雜的病理過程，并且對糖尿病和腎小球腎炎的發展和轉歸具有重要的意義。在顱腦創傷患者中則有可能損傷神經細胞，其具體的機制尚未完全闡明，但有可能還是主要通過血管擴張，從而引起大量毒性物質滲出所致，因此NO及其代謝產物的研究對上述疾病的走向和預后具有一定的影響。

關鍵詞：NO；代謝產物；生理機制

近年來發現NO以及代謝產物在顱腦創傷中參與多種生理功能，甚至可以直接影響患者的預后情況，本綜述對NO及其代謝產物的生理作用和在顱腦創傷中的作用進行總結。

1 一氧化氮（NO）及一氧化氮代謝產物（NOx）

NO主要由NO合成酶（NOS）以L-精氨酸為基質合成，而最近研究則認為NO合成酶具有舒張血管、清除氧自由基、抑制白細胞粘附及血小板聚集，對血管平滑肌細胞游走、增殖等具有抑制作用，上述機制的最終作用則是保護血管。NO合成酶主要通過鏈接脂質蛋白和細胞膜上的凹陷部分進行調控，從而使磷酸結合，抑制其活性。并且通過作用于乙酰膽堿及緩激肽，從而引起Ca2+上升及下降，來實現NO合成酶與凹陷磷酸解離和結合。通過活化NO合成酶從而起到保護血管內皮的作用，則是NO抗動脈硬化的重要作用機制。HMG-COA還原酶能使NO合成酶亢進，通過這一作用機制，NO則可以在一定程度上降低膽固醇水平。NO合成酶基因與內皮依賴性擴張反應、血管收縮因子，新生的內膜血管等具有密切的相關性。同時NO合成酶NO對于心肌具有保護作用。事實證明了由VEGF使eNOS活化，促進血管新生。最近有報道認為在VEGF的NO合成酶活化信息通過內在的信號傳導系統介導。從而導致可溶性鳥苷酸激酶（sGC）的數量的改變，以及活性的亢進，最終NO合成酶引起血管的彈性改變，產生抗動脈硬化的作用，其作用的一部分是由于降低了高血壓而起作用的。這對預防動脈硬化過程中，降壓治療的重要性有一個重新認識。

NO代謝產物主要包括：亞硝酸鹽（NO2-）和硝酸鹽（NO3-），因NO的直接測定往往需要較為昂貴的設備和高消耗的材料費用，而其代謝產物又相對穩定，因此測定生物樣品中的NO3-和NO2-總量（NO3-/NO2-）可以間接反映NO水平。國內外測定生物樣品中NO3-/NO2-的方法主要是還原法，即利用硝酸鹽還原酶或金屬鎘將NO3-還原為NO2-，再用Griess試劑測定NO2-濃度。此方法較為簡單實用，在臨床中獲得廣泛應用。

2 NO的生理作用

2.1 NO在腦血管疾病中的意義 田曉彥[1]等通過測定急性腦血管患者血清NO硝酸鹽含量而間接反映NO水平，并且通過與30例健康對照者的血清指標進行比較，證實NO在腦血管病的急性期具有非常重要的生理作用，在腦血管病的早期NO呈明顯的升高趨勢，從而說明在病理狀態NO參與了腦卒中急性期血管的舒張作用，該實驗證實在腦血管病患者中NO硝酸鹽明高于健康對照組.這可能與血管內皮細胞受損而不能合成釋放NO有關。

2.2尿中NO及其代謝產物含量在慢性腎小球腎炎患者中的意義 NO是無色透明的氣體，體內NO的具有很短的半衰期，約4s鐘，多數會被很快的還原成三價陰離子硝酸鹽，進一步則還原成二價陰離子硝酸鹽。因此NO并不是最終側代謝產物，NO2-才是真正具有生物學意義的，但是通過測定NOx-（NO2-和NO3-）的量，則可以推算出NO的產生量，而事實上NOx-的量則與飲食具有很密切的關系。因此有必要在空腹狀態下測定血液中NOx-的量，只有這樣得出的值才是比較準確的。NOx-的代謝終產物則經由腎臟排出，在腎小管有部分被重吸收，利用肌酐對體內NOx-的值進行矯正，通過公式NOx-/Cr可以測算體內NO的量，有資料表明[2]慢性腎小球腎炎腎組織內NO產生可能處于抑制或缺陷狀態，有學者對58例慢性腎小球腎炎患者按病理類型分組研究發現，MsPGN和FSGS患者尿中NOx-/Cr降低，但MN和MCD患者未見明顯降低。慢性腎小球腎炎患者尿測定結果顯示該類患者人群中NOx-/Cr明顯降低，膜性腎病、透明質神兵患者尿中NOx-/Cr也呈現明顯的降低趨勢。Narita研究發現限制飲食中的L-精氨酸可以保護TGF-β誘導的腎小球硬化的腎功能。Okuda同樣則認為適當的限制L-精氨酸的攝入量，在一定程度上可能會對TGF-β的表達具有降低作用。但事實上往往會隨真腎單位的破壞NO的含量會有明顯的上升，至于腎小球腎炎患者尿中NOx-/Cr比值臨床意義到底是什么，有待進一步的臨床研究。

2.3 NO及其代謝產物在糖尿病患者血液中的含量及意義 NO由L-精氨酸經NO合成酶NOSD催化合成NO與瓜氨酸。NOS有兩種類型即結構型（ONOSD）和誘導型（iNOSDO）胰腺B細胞內ONOS含量極少ONOS催化合成少量NO介導葡萄糖引起胰島素的釋放。Kolb等認為1型糖尿病就是由于機體免疫系統的“錯誤識別”，導致大量NO的異常釋放誤傷了大量的正常胰島細胞，從而使胰島素分泌下降引起的。巨噬細胞和多核白細胞是介導自身免疫損傷重要的NO產生的細胞；由活化的巨噬細胞產生IL-1B可誘導胰島B細胞iNOS表達。實驗[3]證明由NO可造成DNA斷裂，從而降低細胞DNA的合成，從而最終導致B細胞活力降低及胰島細胞的損傷，從而導致糖尿病的形成。1型糖尿病主要是NO的大量釋放，極大地破壞了胰島B細胞所致。2型糖尿病時血管內皮細胞血小板的功能在血糖的作用下發生變化血流改變，血管通透性增加組織缺氧等因素刺激NO釋放增加？但起病過程中沒有細胞因子和巨噬細胞的參與?？傊?，糖尿病患者NO代謝水平增加的意義需進一步研究。

3 NO及其代謝產物在顱腦創傷中的意義

腦損傷后神經細胞的損傷與NO/NOs系統有著密切的關系。研究表明不同皿型的NOS在腦損傷中的作用不同，有人認為iNos可以促進腦損傷后神經細胞的凋亡，這一過程與cyt-c有著密切的關系，也有學者認為iN0s產生的NO可以抑制神經細胞的凋亡。而nNos對腦損傷后神經細胞凋亡的影響尚末見報道。因此，在腦損傷后，nNOs和iNOs對神經細胞凋亡的影響及其與Bcl.2、Fas的關系尚不明了。

綜上所述，NO及其代謝產物在糖尿病及腎小球腎炎等疾病中產生量明顯增加，有可能參與復雜的病理過程，并且對糖尿病和腎小球腎炎的發展和轉歸具有重要的意義。在顱腦創傷患者中則有可能損傷神經細胞，其具體的機制尚未完全闡明，但有可能還是主要通過血管擴張，從而引起大量毒性物質滲出所致，這一重要的生理作用有可能對于我們改善顱腦創傷患者的致殘率和致死率具有非常積極的意義。

參考文獻：

[1]田曉彥，宋榮蓉，王玉蘭.急性腦血管疾病血漿c型利鈉肽和一氧化氮的臨床分析[J].中國急救醫學，2003，23（9）：664.

[2]陸文，王一平.慢性腎小球腎炎患者尿一氧化氮代謝產物測定及臨床意義初步研究[J].醫學信息，2011，24（2）：657-658.

[3]劉志發，吳醒身，王燕濱.糖尿病患者一氧化氮代謝產物改變的初步觀察[J].北京醫學，2000，22（5）：306-307.

編輯/羅茗柯