己酮可可堿治療尿毒癥患者難治性貧血的研究

摘要：目的 檢驗己酮可可堿可能改進腎衰竭患者對重組人促紅素的反應(yīng)。方法 13例腎功能衰竭患者合并對重組人促紅素抵抗性貧血入選。入選標準為治療前每周注射促紅素劑量≥12000IU/w滿6個月而血紅蛋白<10.7g/dl。患者服用己酮可可堿400mg，1次/d，連續(xù)使用12w。結(jié)果 13例患者治療前平均血紅蛋白濃度為（8.6±1.2）g/dl，12w后己酮可可堿治療后，平均血紅蛋白濃度上升至（10.7±1.3）g/dl（P=0.000）。結(jié)論 己酮可可堿能顯著地提高腎功能衰竭合并對重組人促紅素抵抗性貧血患者的血紅蛋白濃度。

關(guān)鍵詞：尿毒癥；腎性貧血；己酮可可堿

腎性貧血是尿毒癥患者最常見的并發(fā)癥之一。貧血的原因較多，如缺鐵[1]、左旋肉堿缺乏[2]、繼續(xù)發(fā)甲狀旁腺功能亢進[3，4]、感染和透析不充分[5]等，但促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）相對和絕對缺乏是腎性貧血的最主要原因[6]。人組紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin， rh-Epo）應(yīng)用臨床已經(jīng)20余年，對腎性貧血具有劃時代的意義。90～95%的尿毒癥貧血患者使用rh-Epo后能有效地糾正貧血。盡管如此，仍有小部分但重要的患者，在排除缺鐵、甲狀旁腺亢進等因素外，對rh-Epo反應(yīng)不夠，使得其在連續(xù)使用大劑量rh-Epo（>12000iu/Week）皮下注射或靜脈注射6個月后仍處于貧血狀態(tài)（血紅蛋白低于110g/L，又稱難治性貧血）[7]。

己酮可可堿用于治療尿毒癥患者rh-Epo抵抗性貧血的報道較少[20]。在這里，我們再次評估了己酮可可堿用于治療尿毒癥患者rh-Epo抵抗性貧血的有效作用。

1資料與方法

1.1入選標準 為在我院連續(xù)2013年1月～4月在血液透析6月以上，使用rh-Epo≥12000IU/周滿6個月但血色素（Hb）仍小于10.7g/dl的尿毒癥患者。除外繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進、缺鐵性貧血、鋁中毒、急性感染、血清球蛋白大于40g/L、服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）、茶堿制劑及雄激素的患者。共用13例患者入選，其中7例男性，6例女性。入選對象在年齡（平均年齡54.00±11.67歲）、性別（男女比1.18），初始血紅蛋白濃度（8.6±1.2g/dl）、透析時間（54.92±25.20月）方面沒有明顯的差異。

所有患者臨床狀態(tài)穩(wěn)定。患者服用己酮可可堿400mg，1次/d，連續(xù)使用12w。實驗開始前及結(jié)束后分別抽血測定血紅蛋白濃度。

1.2統(tǒng)計分析 使用SPSS軟件（11.5版本）做統(tǒng)計分析。結(jié)果用x±s方式表達。治療前后變量用配對t檢驗對比。

2結(jié)果

己酮可可堿對血紅蛋白濃度的影響。在實驗開始前、治療后12w末分別測定血紅蛋白濃度，治療前（8.6±1.2）g/d，治療后（10.7±1.3）g/dl，兩組差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05。

3討論

己酮可可堿是甲基黃嘌呤衍生物， 一種磷酸二酯酶抑制劑，主要用于四肢血管疾病的治療，關(guān)于治療腎性貧血的報道很少。在尿毒癥患者中，對人組紅細胞生成素反應(yīng)缺乏可能是歸因于患者免疫功能增加[8]。已知某些炎癥因子如γ干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-alfa ，TNF-α）及白細胞介素（interleukin-1，IL-1）在體外可以抑制紅細胞生成[9，10]。這些炎癥因子物質(zhì)可以通過縮短紅細胞壽命、鈍化EPO反應(yīng)及阻礙紅細胞集落對EPO的反應(yīng)[11-13]，使得紅細胞生成障礙，繼而產(chǎn)生貧血。據(jù)研究報道己酮可可堿在炎癥狀態(tài)下減少嗜中性粒細胞生成氧自由基[15，16]及影響巨噬細胞功能[17]，具有調(diào)節(jié)免疫的作用。己酮可可堿可以降低腫瘤壞死因子的產(chǎn)量[19]。

己酮可可堿的抗炎特性通過抑制磷酸二酯酶活性、抑制T細胞IFN-γ及單核細胞TNF-α的產(chǎn)量來調(diào)節(jié)的[17]。一項關(guān)于純T細胞的研究報道顯示己酮可可堿減少刺激性TNF-α、IL-5和IL-10的產(chǎn)量[21]。在過敏性肺炎的小鼠模型中，己酮可可堿可以減少刺激性脾細胞源行的IFN-γ22。TNF-α被認為在炎癥性貧血的發(fā)病中起重要作用[5，23]。因此我們可以推測，己酮可可堿對EPO抵抗性貧血的有效作用與其抗炎性特性有關(guān)。

本研究顯示了連續(xù)使用己酮可可堿3個月可以明顯地增加rhu-Epo抵抗性貧血尿毒癥患者的血紅蛋白濃度。早前，Navarro等人發(fā)現(xiàn)己酮可可堿的抗炎癥因子特性可以提高晚期腎衰竭貧血患者的血液狀態(tài)，因為在己酮可可堿治療患者中血清TNF-α濃度降低并血紅蛋白濃度增加[19]。因此，我們認為rhu-Epo低反應(yīng)性可能歸因于這些增加的炎癥因子的產(chǎn)物。這發(fā)現(xiàn)支持在治療炎癥性貧血時拮抗這些促炎細胞因子的作用是有效的觀點。

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編輯/孫杰